1994 年度実績報告書

インスリン受容体基質1のインスリン作用における役割

研究課題

研究課題/領域番号	06671008
研究機関	東京大学
研究代表者	戸辺一之東京大学, 医学部(病), 助手 (30251242)
研究分担者	鏑木康志東京大学, 医学部(病), 医員為本浩至東京大学, 医学部(病), 医員本田律子東京大学, 医学部(病), 医員門脇孝東京大学, 医学部(病), 助手 (30185889)
キーワード	インスリン作用 / インスリン抵抗性 / ras / SH2蛋白質 / インスリン受容体 / チロシンキナーゼ / インスリン受容体基質
研究概要	(1)ASH/Grb2のインスリン作用における役割我々は、インスリン受容体基質1(IRS-1)に結合するSH2/SH3蛋白としてAsh/Grb2蛋白質と見出したが、Ash/Grb2蛋白質はその2つのSH3領域を会してrasの活性化因子であるSosを結合する。我々は、Ash/Grb2のインスリン作用における役割を検討するため、インスリンにより形態変化がおこるRat1線維芽細胞にAsh/Grb2に対する抗体をマイクロインジェクトし、インスリンによる形態変化を抑制することを見出した。インスリンによるこの形態変化は30分で最大となり80分で元に戻る。抑制rasをマイクロインジェクトするとインスリンによるこの反応が止まることと、活性化rasをマイクロインジェクトするとインスリンによる形態変化によく似ていることからrasを介した作用と考えられる。これらのことから、Ash/Grb2はインスリン受容体キナーゼとrasの活性化をつなぐSH2/SH3蛋白質と考えられる。 (2)インスリン受容体基質-1欠損マウスの作製とIRS-2の同定我々は、ホモロガスリコンビネーション法によりIRS-1を欠損したマウスを作製し、大きさが2/3になるという成長障害と軽度のインスリン抵抗性を呈した。我々はIRS-1を代替しうる基質があると考え、IRS-1欠損マウスの門脈よりインスリンを投与し、肝臓でのチロシンリン酸化を調べるとIRS-1より分子量が大きいpp190のチロシンリン酸化蛋白質が検出され、これはインスリン受容体基質2(IRS-2)と考えられる。さらに我々はIRS-2はフォスファチジルイノシトール3キナーゼ85kDaサブユニットとAsh/Grb2を結合することを見出し、PI3キナーゼもrasの活性化でもIRS-1を代替していると考えられる。

研究成果
(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] Tobe,K.et al: "Identification of a 190-kDa protein as novel substrate for the insulin receptor kinase functionally similar to insulin receptor substrate-1" J.Biol.Chem.270(in press). (1995)
[文献書誌] Yamamoto-Honda,R and Tobe,K.,et al: "Upstream Mechanisms of glycogen synthase activation by insulin and insulin-like growth factor-I." J.Biol.Chem.270(in press). (1995)
[文献書誌] Morino,Tobe,et al: "Matrix-integrin interaction activates the mitogen-activated protein kinase,p44erk-1 and p42erk-2." J.Biol.Chem.270. 269-273 (1995)
[文献書誌] Tamemoto and Tobe et al: "Insulin resistance and growth retardation in mice lacking insulin receptor substrate" Nature. 372. 182-186 (1994)
[文献書誌] Ueki,K.,and Tobe et al: "Feedback regulation of mitogen-activated protein kinase kinase kinase activity of c-Raf-1 by insulin and phorbol ester stimulation." J.Biol.Chem.269. 15756-15761 (1994)
[文献書誌] Kadowaki and Tobe et al: "A subtype of diabetes mellitus associated with a mutation of mitochondrial DNA." N.Engl.J.Med.330. 962-968 (1994)

1994 年度 実績報告書

インスリン受容体基質1のインスリン作用における役割

研究代表者

戸辺 一之 東京大学, 医学部(病), 助手 (30251242)

研究成果

[文献書誌] Tobe,K.et al: "Identification of a 190-kDa protein as novel substrate for the insulin receptor kinase functionally similar to insulin receptor substrate-1" J.Biol.Chem.270(in press). (1995)

[文献書誌] Yamamoto-Honda,R and Tobe,K.,et al: "Upstream Mechanisms of glycogen synthase activation by insulin and insulin-like growth factor-I." J.Biol.Chem.270(in press). (1995)

[文献書誌] Morino,Tobe,et al: "Matrix-integrin interaction activates the mitogen-activated protein kinase,p44erk-1 and p42erk-2." J.Biol.Chem.270. 269-273 (1995)

[文献書誌] Tamemoto and Tobe et al: "Insulin resistance and growth retardation in mice lacking insulin receptor substrate" Nature. 372. 182-186 (1994)

[文献書誌] Ueki,K.,and Tobe et al: "Feedback regulation of mitogen-activated protein kinase kinase kinase activity of c-Raf-1 by insulin and phorbol ester stimulation." J.Biol.Chem.269. 15756-15761 (1994)

[文献書誌] Kadowaki and Tobe et al: "A subtype of diabetes mellitus associated with a mutation of mitochondrial DNA." N.Engl.J.Med.330. 962-968 (1994)

1994 年度実績報告書

戸辺一之東京大学, 医学部(病), 助手 (30251242)