| 研究概要 |
初期の粥状動脈硬化病変への単球・Tリンパ球の集簇機構の一つとして接着分子VCAM-1,ICAM-1の関与が示唆されている。また、さらに進行した病変では中膜平滑筋細胞の内膜への遊走、増殖がみられるが、この過程においては血管内皮細胞をはじめとする内膜に存在する細胞が産生する増殖因子の関与が考えられる。このような接着分子、増殖因子の発現を粥状動脈硬化の病変部位で誘導する刺激の一つとして、参加LDL,beta-VLDLなどのリポ蛋白で著名な増加がみられるリン脂質リゾフォスファチヂルコリン(lyso-PC)のもつ生理活性が注目され、培養欠陥内皮細胞においてVCAM-1,ICAM-1などの接着分子に加えてPDGF A鎖・B鎖およびHB-EGFなどの血管平滑筋細胞に対する増殖因子の遺伝子発現を選択的に誘導することが示されている。本研究では、lyso-PCによる遺伝子発現誘導に関与する細胞内情報伝達および転写調節機構の解明を行った。培養血管内皮細胞でのlyso-PCによる遺伝子発現には、フォルボールエステルで制御されるようなprotein kinase Cの関与はなく、細胞内cyslic AMPの増加により抑制されるものであることが明らかとなった。また、lyso-PC刺激により極めて速やかにチロシンリン酸化される蛋白があることが見いだされ、この分子の同定、遺伝子発現への関わりなどについて研究を進めている。さらに、転写制御機構に関しては、gel shift assayなどにて既知の転写因子の関与を検討したところNF_KBのAP-1などの既知の転写因子の結合する配列をもったオリゴヌレオチドを用いてgelshift assayを行ったところ、lyso-PCの刺激によりNF_KBの活性化はみられないものの、AP-1分子量GTP結合蛋白、MAPキナーゼ経路の関与など、現在研究を進めている。
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