脳毛細血管内皮細胞における血液脳関門関連膜蛋白の発現機構と病態生理

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06671397
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 池崎 清信 九州大学, 医学部, 助手 (10145360)
• キーワード: 血液脳関門 / 脳腫瘍 / 脳梗塞 / P糖蛋白 / γ-GTP / 血管新生 / 血管内皮細胞 / 成長因子

研究概要

ヒト脳腫瘍血管における血液脳関門関連蛋白及び酵素であるP糖蛋白とγ-GTPの発現を免疫・酵素組織化学的に検討した.その結果1.多剤耐性遺伝子mdr産物であるP糖蛋白は正常脳の毛細血管に発現しており、さらに神経膠腫においても腫瘍血管の内皮細胞に発現していたことから、脳腫瘍における化学療法を考える上で新たな克服すべき問題点があることが判明した.2.γ-GTPの発現もP蛋白と同様の結果を示し、神経膠腫では血液脳関門の機能が保たれている場合が多いことが明らかとなり、化学療法に対して抵抗性を示す一因と考えられた.3.一方、髄膜腫・聴神経鞘腫・転移性能腫瘍などの血管にはこれらの蛋白は発現しておらず、神経膠細胞からの因子が関与していると考えられた.そこで腫瘍血管新生をきたす成長因子(bFGF, TGF-α, -β, VEGF)の発現につき、各種脳腫瘍組織手術標本を用いて遺伝子レベルで検討した.その結果、(1)これらの成長因子の内、VEGFの発現のみが神経膠腫と髄膜腫において、腫瘍組織における血管数と統計的有為さをもって関連していた.(2)他の血管成長因子も発現されており、血液脳関門の機能に関する神経膠細胞由来の因子はいまだ明らかではない.つぎに、ラット中大脳動脈閉塞モデルを用いて、梗塞巣、周辺脳組織内の結果形成とP糖蛋白とγ-GTPの発現、脳浮腫の形成過程を計時的に検討した.その結果、(1)梗塞後3日目にP糖蛋白発現血管は消失し、脳浮腫がピークに達した.(2)同時期にP糖蛋白未発現の新生血管が現れ、5〜8日目にかけて反応性膠細胞の出現と合わせて新生血管の成熟が起こりP糖蛋白を発現した.(3)γ-GTPの発現もP糖蛋白の発現と同様の結果を示し、あらためて血液脳関門の形成には血液脳関門関連蛋白及び酵素であるP糖蛋白とγ-GTPの発現と神経膠細胞からの因子が関与していると考えられた.(4)VEGF発現の経時的変化は、VEGF産生細胞が異なること、脳浮腫の形成には少なくとも2段階が存在し、サイトカイン・血管成長因子の発現・その受容体の発現が経時的に関与していることが明らかとなった.

研究成果

• [文献書誌] Ikezaki, K.: "MRI contrast enhancement by Mn-TPPS in experimental rat brain tumor with peripheral benzodiazepine receptors" Acta Neurochir. 60. 353-355 (1994)
• [文献書誌] Matsukado, K.: "Selective increase in blood-tumor barrier permeability by calcium antagonists in transplanted rat brain rumors" Acta Neurochir. 60. 403-405 (1994)
• [文献書誌] Samoto, K.: "P-glycoprotein expression in brain capillary endothelial cells after focal ischemia in the rat" Acta Neurochir. 60. 257-260 (1994)
• [文献書誌] Nomura, T.: "Effect of histamine on the blood-tumor barrier in transplanted rat brain tumors" Acta Neurochir. 60. 400-402 (1994)
• [文献書誌] 池崎清信: "脳腫瘍血管における選択的局所血流量と透過性の調節" 病態生理. 13. 657-662 (1994)
• [文献書誌] Black KL.: "Peripheral benzodiazepine stimulates secretion of growth hormore and mitochondrial proliferation in pituitrary tumour GH3 cells" Neurol Res. 16. 74-80 (1994)
• [文献書誌] Black KL.: "Peripheral benzodiazepine stimulates secretion of growth hormore and mitochondrial proliferation in pituitrary tumour GH3 cells" Neurol Res. 16. 74-80 (1994)
• [文献書誌] Inamura, T: "Intracarotid histamine infusion increases blood tumour permeability in RG-2 Glioma" Neurol Res. 16. 125-128 (1994)
• [文献書誌] Samoto, K.: "P-glycoprotein expression in brain capillary endothelial cells after focal ischemia in the rat" Neurol Res. 16. 217-223 (1994)
• [文献書誌] Ikezaki, K.: "Selective and prolonged MRI enhancement by Mn-TPPS in an experimental rat brain tumour with peripheral benzodizepine receptors" Neurol Res. 16. 393-397 (1994)
• [文献書誌] 稲村孝紀: "Bradykininによる選択的血管透過性亢進を利用した実験脳腫瘍動注療法の試み" 第17回脳浮腫研究会講演集. 101-110 (1994)
• [文献書誌] Kovacs Z.: "Vacular endothelial growth/vascular permeablility factor expression in experimental infarct" 第18回脳浮腫研究会講演集. 33-39 (1995)
• [文献書誌] Samoto, K.: "Expression of vascular endothelial growth factor and its possible relation with neovascularizatin in human brain tumors" 病態生理. 13. 657-662 (1994)
• [文献書誌] Black KL.: "Peripheral benzodiazepine stimulates secretion of growth hormore and mitochondrial proliferation in pituitrary tumour GH3 cells" Cencer Res. 55. 1189-1193 (1995)
• [文献書誌] Ikezaki, K.: "Expression of vascular endothelial growth factor in human brain tumors in vivo" Nagai M (ed) Brain Tumor Research and Therapy. 237-245 (1996)
• [文献書誌] Matsudado, K.: "Effect of calcium antagonists on the regional cerebral blood flow in transpanted rat brain tumors" J Neuro-oncolory. 27. 1-10 (1996)
• [文献書誌] Koga, H.: "Increased delivary of a new cisplatin analogue (254-S) in rat brain tumor by intracarotid infusion of bradykinin" Neurol Res. (in press). (1996)