P糖蛋白質を介する薬物排泄機構の動態学的研究

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06672233
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 谷川原 祐介 神戸大学, 医学部・附属病院, 助教授 (30179832)
• 研究分担者: 植田 和光 京都大学, 農学部, 助手 (10151789)
• キーワード: 薬物動態 / 薬物排泄 / 抗がん剤 / P糖蛋白質 / 薬剤耐性 / トランスポーター / シクロスポリン

研究概要

初年度である平成6年度では、まずP糖蛋白質輸送過程を分離評価する数学モデルを線形ネットワーク理論を応用して構築した。これにより、従来経細胞輸送量としてグローバルに捉えていた輸送活性を側底膜透過による細胞内への移行と頂側膜上のP糖蛋白質による細胞外への排出過程に分離評価できる可能性が示された。ただし、細胞内移行が速やかな化合物についてはP糖蛋白質輸送速度を精度良く評価できるが、細胞内移行が律速となる場合は長時間の経時変化を測定する必要性が示された。
P糖蛋白質による基質認識の法則性については、抗癌剤輸送に対する種々のシクロスポリン(Cs)誘導体の阻害活性を比較検討した。その結果、P糖蛋白質によるダウノルビシン、ビンブラスチンの輸送は、脂溶性シクロスポリン誘導体によって濃度依存的に阻害された。その活性の強さは、SDZ PSC-833>CsD【similar or equal】dihydro-CsD>CsA>CsC【similar or equal】dihrdro-CsCの順となり、脂溶性との相関が見い出された。臨床適用可能なSDZ PSC-833とCsAとを比較すると、前者は後者の約10倍の阻害活性を有し、臨床で実現可能な1〜2μMでほぼ完全にP糖蛋白質を阻害することが明らかとなった。また、耐性度が数倍〜10数倍の細胞を用い、臨床により近い系で検討したところ、耐性克服に必要な有効濃度はP糖蛋白質発現量に依存する

研究成果

• [文献書誌] Y.TANIGAWARA: "Predictive performance of the Bayesian Analysis : Effect of blood sampling time,population parameters and pharmacostatistical model" Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics. 22. 59-71 (1994)
• [文献書誌] Y.HASHIMOTO: "Population analysis of the dose-dependent pharmacokinetics of zonisamide in epileptic patients" Biological Pharmaceutical Bulletin. 17. 323-326 (1994)
• [文献書誌] 堀 了平: "日本人における薬物動態母集団パラメータの推定(1):ジゴキシン" TDM研究. 11. 7-17 (1994)
• [文献書誌] 橋田 亨: "マイクロパーティクルEIA法によるタクロリムスの血中濃度モニタリング" TDM研究. 11. 18-22 (1994)
• [文献書誌] 寺川 雅人: "バミカミドのpopulation phamacodynamics" 臨床薬理. 25. 603-613 (1994)
• [文献書誌] D.Keppler: "Transport in the Liver" Kluwer Academic Publishers, 258 (1994)
• [文献書誌] 伊賀 立二: "能動的医薬品情報提供活動と処方設計支援" 薬業時報社, 488 (1994)