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株化された発生段階の異なる種々のヒト白血病細胞(急性前骨髄球性白血病HL60、骨髄芽球様ML1、単芽球様U937、慢性骨髄性赤芽球様K562)を用いて、アポトーシス誘導能の強い薬物をスクリーニングした結果、以前報告したブファリンの他にイソプレノイド化合物であるゲラニルゲラニオールがアポトーシス誘導剤として適していることを見いだした。そこで上記の白血病細胞に、種々の組合せの分化・アポトーシス誘導剤を組み合わせて作用させた結果、ブファリン、レチノイン酸、エトポシドを併用したときが最も細胞増殖阻害能が大きかった。また処理したほとんどの細胞の核が断片化し、DNAのフラグメンテーションが認められたので、これらの細胞にアポトーシスが誘導されたことが解った。U937細胞を用い、MAPキナーゼを測定した結果、上記3種の誘導剤の併用処理によりMAPキナーゼの異常で継続的な活性の上昇が認められた。したがって、少なくてもU937細胞に於ては、三種の薬物処理によるMAPキナーゼの異常な活性昴進がアポトーシス誘導のシグナルになっていることが示唆された。またビタミンK2とレチノイン酸、ビタミンK2カンプトテシンを併用したときは、分化誘導能の相乗効果が認められたが、アポトーシスの誘導は認められなかった。次にin vivoにおけるアポトーシス誘導剤の効果を調べる為、白血病HL-60細胞(10^7個/マウス)をSCIDマウスに移植し白血病マウスを作製し、それらの白血病マウスにブファリン、レチノイン酸、エトポシドを投与したところ有為差のある延命効果が認められ、完全に治癒したマウスも多かった。
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