| 研究概要 |
抗癌剤多剤耐性が癌化学療法における大きな障害であることが明らかとされている。多剤耐性癌細胞の多くは細胞膜にP-糖タンパク質を過剰発現しており、そらが耐性の原因となっていることが示されている。それ故、抗癌剤多剤耐性解除作用を有する化合物の探索を目的として、1,3,5-トリアザシクロヘプタンを中心とした一連のアルカンジアミン誘導体を合成し、多剤耐性P388マウス白血病細胞に対する構造活性相関を培養系および動物実験で検討した。今回検討した化合物の多くは耐性細胞内へのビンブラスチンの蓄積を増加させたが、比較対照として用いた感受性細胞での影響は少なかった。それらの中で特に興味深い化合物群は、1,5-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘプタンであった。これらの化合物の耐性細胞でのビンブラスチン蓄積増加作用は2,4-ジチオキソ>2-オキソ-4-チオキソ=4-(メチルチオ)-2-オキソ>2,4-ジオキソの順であった。この作用はベンジル基をクロロベンジルに変換するとさらに増強した。最も強い作用は、1,5-ビス(4-クロロベンジル)-1,5,6,7-テトラヒドロ-4-メチルチオ-2H-1,3,5-トリアゼピン-2-オンで見られた。この化合物2μMを細胞培養系でビンブラスチン、アドリアマイシンあるいはマイトマイシンCと併用すると、IC50値で比較して、それぞれ11、4、2倍作用を増強した。さらに、耐性細胞を移植したマウスにビンブラスチン0.2mg/kg(i. p. )と併用して経口投与すると用量に依存した生存日数の延長傾向を示した。このような作用は感受性細胞での実験では認められないか、耐性細胞での作用と比較すると極めて弱いものであった。これらのことから抗癌剤多剤耐性解除薬リ-ド化合物としての1,5-ジベンジル-1,3,5-トリアザシクロヘプタンの意義を示した。
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