ニューロメジンUアンタゴニストの開発研究

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06672242
• 研究機関: 北陸大学
• 研究代表者: 佐倉 直樹 北陸大学, 薬学部, 助教授 (70046291)
• 研究分担者: 橋本 忠 北陸大学, 薬学部, 教授 (70046259)
• キーワード: ニューロメジン U / 構造活性相関 / ペプチド合成 / 活性部位 / 平滑筋収縮 / アンタゴニスト / アゴニスト / VIP

研究概要

平滑筋作用薬Neuromredin Uのアンタゴニスト開発を目的として,イヌNeuromedin U-8(pGlu-Phe-Leu-Phe-Arg-Pro-Arg-Asn-NH_2)の活性中心部の構造に修飾を加えたアナローグを重点的にデザイン合成し,その収縮活性を検討して次の成果を得た.
1)Neuromedin U-8のN-端部疎水性領域を構成する2位及び4位の両Phe残基を系統的に置換した28種のアナローグの合成とヒヨコそ嚢平滑筋収縮活性を検討した結果,2位Pheが4位よりも活性発現に重要性が高いことを明らかにした.
2)Neuromedin U-8のC-端部の親水性且つ塩基性領域を構成する5位及び7位の両Arg残基を系統的に置換した14種のアナローグについて検討した結果,7位Arg残基は,塩基性アミノ酸LysまたはOrnへの置換を含め,如何なる修飾も生物活性の完全な消失をもたらし,分子構成アミノ酸中で最も重要な部位と判明した.
3)酵素的に切断され易い7位-8位(Arg-Asn)間ペプチド結合のプソイドペプチド結合アナローグおよびN-Methyl-Argの7位導入アナローグを固相法で合成し検討した結果,ペプチド主鎖のこの部位が活性発現へ寄与することがわかった.
4)7位置換アナローグ7種の収縮活性は低下したが,内活性は保持された.
5)上記アナローグのすべてにアンタゴニスト活性は認められなかったが,本ペプチドと同じAsn-NH_2構造を有するVasoactive intestinal polypeptide(VIP)が10-100mMの低濃度で本ペプチドの収縮活性を阻害することを見出した.

研究成果

• [文献書誌] Naoki Sakura: "Structure-Activity Relationships of Neuromedin U. I. Contractile Activity of Dog Neuromedin U-Related Peptides on Isolated Chicken Crop Smooth Muscle." Chem. Pharm. Bull.43. 1148-1153 (1995)
• [文献書誌] Tadashi Hashimoto: "Structure-Activity Relationships of Neuromedin U. II. Highly Potent Analogs Substituted or Modified at The N-Terminus of Neuromedin U-8." Chem. Pharm. Bull.43. 1154-1157 (1995)
• [文献書誌] Katsuro Kurosawa: "Importance of the C-Terminal Structure of Neuromedin U-8 for the Contractile Activity." Peptide Chemistry 1994 ed. by M. Ohno, Protein Research Foundation, Osaka. 325-328 (1995)