| 研究概要 |
キラル薬物の、異性体選択的な体内動態と薬理作用は、治療効果と副作用の発現に密接に関与している。キラル薬物の体内動態の異性体選択性を生む最も重要な因子は肝薬物代謝の過程である。そこで、ヒト肝ミクロゾーム中で発現量が最も多く多種の薬物代謝に関与しているとされるチトクロームP450酵素であるCYP3A分子種における光学異性体薬物の代謝動態を酵素学的に検討する事を研究目的とした。臨床上頻繁に使用される抗不整脈であるジソピラミドは、キラル薬物であり、その光学異性体の薬理効果には大きな差異がある事が知られている。そこで、平成6年度においては、この薬物をモデルとして、その酵素速度論的検討をヒト肝ミクロゾームを用いて行った。ヒト肝ミクロゾームを用いるin vitro代謝実験系から得られた各光学異性体の酵素動態パラメータ(Km, Vmax)における光学異性体選択性は、既報のin vivoの体内薬物動態値と良く一致した。また、次いで平成7年度にはジソピラミドの肝代謝に阻害作用があるとされるマクロライド系薬物の肝ジソピラミド代謝に対する阻害効果をミクロゾーム系で検討し、in vivoの薬物相互作用をin vitroの系で予測出来る可能性を明らかとした。
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