|
中枢神経系の主要な興奮性シナプス伝達を担っているグルタミン酸受容体チャネルのうちNMDA型受容体チャネルは、学習や記憶など脳の高次機能の基礎と考えられているシナプスの可塑性に深く関与するほか、種々の病的状態における神経細胞壊死にも関わっていることが指摘されている。我々は、この多様な生理機能を担っているNMDA型受容体チャネルの分子実体と生理機能を明らかにする目的でcDNAクローニングとその発現解析により、この受容体チャネルは少なくともε、ζ二つのサブユニットファミリーにより構成され、εサブユニットの分子的多様性がその機能の多様性の基盤になっていることを明らかにした。また、Mg^<2+>に対する感受性、リン酸化による活性調節の有無およびその発現分布から、ε1およびε2サブユニットが可塑性に関与する分子であり、ε2およびε4サブユニットは発達に関与する分子、さらにε3およびε4サブユニットは、伝達に関与する分子であるという作業仮説を持つにいたった。この作業仮説を証明するために、標的遺伝子組換え法を用いてε1サブユニットを欠失したマウスを作成し解析をおこなった。ε1サブユニットを欠失したマウスは、正常に発育し交配も可能であったが、海馬CA1の錐体細胞ではNMDA受容体チャネルを介する電流が約半分に減少していた。さらにこの領域での長期増強がおこりにくくなっていることを見いだした。また、Morrisの水迷路を用いた解析より、ε1サブユニットを欠失したマウスは空間学習にも障害があることが明らかになった。これらの結果は、NMDA受容体チャネルを介するシナプスの可塑性がある種の学習の基礎過程であることを示唆するものであった。
|
