| 研究概要 |
我々は精製アルツハイマー病(AD)脳アミロイドから、未知の成分NAC(non-Aβ component of AD amyloid)の存在を見出し、その前駆体蛋白質(NAC precursor:NACP)のcDNAをクローニングした。精製アミロイドからペプチドが分離され、その局在が電顕レベルでアミロイド繊維状に同定されたのはAβに次いでNACが2番目であり、AβとNACとの強固な結合性が示唆され、実際、NACとAβが混合してアミロイド繊維を形成することがin vitroで実証された、相同性検索の結果、NACPは脳特異蛋白質であるsynuclein、PNP14等と遺伝子ファミリーを形成する事実が明らかになった。重視すべきことは、NACPが最も発現している部位とAD脳の神経病理の分布部位とが酷似する事実である。又、NACPの局在は前シナプスと判明し、我々はNACPがAD脳で異常発現していることを明らかにした。従って、ADの分子病態生理の理解には、NACPの生理機能を知る必要がある。戦略的には培養神経細胞を利用し、分子生物学的手法を用いてNACPの蛋白質の合成を抑制,又は増強し、形質の変化を検討している。RT-PCRの結果、PC12細胞はNACPファミリーの中のPNP14/β-synucleinを有することが判明した。現在、新たに作成したPNP14特異抗体を検討している。
他方、初期AD脳において既にシナプス数が減少していることが明らかにされているが、この初期AD脳において、NACPの量が一過的に顕著に増大している事実が判明した。(シナプス指標蛋白質であるsynaptophysinでは、初期AD脳において、シナプスの減少と正比例して既に減少しつつあり、NACPのような一過的な変動はみられない。)従って、AD脳において、明らかにNACPに量的な変化が生じていることが示された。
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