1994 年度実績報告書

環境化学物質の安全性評価に関わるヒト実験動物の薬物代謝酵素の種差に関する研究

研究課題

研究課題/領域番号	06770310
研究機関	大阪府立公衆衛生研究所
研究代表者	山崎浩史大阪府立公衆衛生研究所, 薬事指導部, 研究員 (30191274)
キーワード	チトクロームP450 / ヒト / ラット / 種差 / CYP2A6 / CYP2D6 / CYP1A1 / CYP3A4
研究概要	くすりの生体に及ぼす効果や毒性に重要な役割を果たしているチトクロームP450(CYP)酵素の種差を実験動物とヒトを用いて検討し、以下の成果を得た。 1.CYP2Aサブファミリーに属する酵素は、ヒト,サル,イヌ,モルモット、ウサギ及びラット肝のいずれにおいても検出された。CYP2A酵素に選択的な抗凝血薬クマリンの7水酸化反応には、約20倍の活性の動物種差が認められ、なかでもラットでは検出限界以下であった。一方、テストステロン7α水酸化活性はラットのみ認められた(論文1)。 2.降圧薬ブフラロールはヒトで遺伝的多型を示すCYP2D6酵素によって1'位水酸化を受けることが知られている。本反応に対するCYP2D酵素の特異的阻害剤とされるキニジン及びキニンの作用は、これら5種動物とヒト阻害程度が異なった。ラットでは、CYP2D1以外に、雄特異的CYP2C11、CYP1A1/2の関与が示唆された(論文2、3)。 3.環境発癌性物質6-アミノクリセンの代謝物ジオール体の代謝的活性化をDNA障害性を指標に検討したところ、ラットではCYP1A1が活性化に関与することが明らかになった。ヒトにおいてはCYP1A1は肝外臓器で発現しており、ヒト肝ではCYP3A4の活性化反応への寄与が示唆された。(論文4)。 4.新規免疫抑制剤FK506の代謝物を調べたところ、13位脱メチル化体の他、3種の酸化体が得られた。主要代謝物の生成は、ラット、ウサギ及びヒト肝のいずれにおいてもCYP3Aサブファミリーによって触媒されることが明らかとなり、実験動物がヒトのモデルになりうることが推察された(論文5)。以上、くすりや発癌性物質の代謝に関与するP450酵素分子種や活性に種差が認められる例を明らかにした。今後、ヒトにおけるくすりの安全性、有効性を検討していくためには、実験動物との種差の情報を基に、必要に応じてヒトのP450酵素やその発現系を用いる代謝研究の重要性が示唆された。

研究成果

(6件)

すべてその他

すべて文献書誌 (6件)

[文献書誌] 1.Yamazaki,H.: "Catalytic roles of rat and human cytochrome P450 2A enzymes in testosterone 7α-and coumarin 7-hydroxylations" Biochem.Pharmacol.48. 1524-1527 (1994)
[文献書誌] 2.Yamazaki,H.et al.: "Bufuralol hydoxylation by cytochrome P450 2D6 and 1A2 enaymes in human liver microsomes." Mol.Pharmacol.46. 568-577 (1994)
[文献書誌] 3.Mimura,M et al: "Differential roles of cytochrome P450 2D1,2C11,and 1A1/2 in the hydroxylation of dufuralol by liver microsomes." Biochem.Pharmacol.47. 1957-1963 (1994)
[文献書誌] 4.Yamazaki,H.et al.: "Activation of trans-1,2-dihydro-1,2-dihydroxy-6-aminochysene to genotoxic metabolites by rat and human cytochrome P450." Carcinogenesis. 15. 465-470 (1994)
[文献書誌] 5.Shiraga,T.et al: "Metabolism of FK506,a potent immunosuppressive agent,by cytochrome P450.3A enzymes in rat,dog and human liver microsomes." Biochem.Pharmacol.47. 727-735 (1994)
[文献書誌] Shimada,T.et al.: "Methods Mol.Genetics,Vol.5,Gene and Chromosome Analysis" Academic Press, 13 (1994)

1994 年度 実績報告書

環境化学物質の安全性評価に関わるヒト実験動物の薬物代謝酵素の種差に関する研究

研究代表者

山崎 浩史 大阪府立公衆衛生研究所, 薬事指導部, 研究員 (30191274)

研究成果

[文献書誌] 1.Yamazaki,H.: "Catalytic roles of rat and human cytochrome P450 2A enzymes in testosterone 7α-and coumarin 7-hydroxylations" Biochem.Pharmacol.48. 1524-1527 (1994)

[文献書誌] 2.Yamazaki,H.et al.: "Bufuralol hydoxylation by cytochrome P450 2D6 and 1A2 enaymes in human liver microsomes." Mol.Pharmacol.46. 568-577 (1994)

[文献書誌] 3.Mimura,M et al: "Differential roles of cytochrome P450 2D1,2C11,and 1A1/2 in the hydroxylation of dufuralol by liver microsomes." Biochem.Pharmacol.47. 1957-1963 (1994)

[文献書誌] 4.Yamazaki,H.et al.: "Activation of trans-1,2-dihydro-1,2-dihydroxy-6-aminochysene to genotoxic metabolites by rat and human cytochrome P450." Carcinogenesis. 15. 465-470 (1994)

[文献書誌] 5.Shiraga,T.et al: "Metabolism of FK506,a potent immunosuppressive agent,by cytochrome P450.3A enzymes in rat,dog and human liver microsomes." Biochem.Pharmacol.47. 727-735 (1994)

[文献書誌] Shimada,T.et al.: "Methods Mol.Genetics,Vol.5,Gene and Chromosome Analysis" Academic Press, 13 (1994)

1994 年度実績報告書

山崎浩史大阪府立公衆衛生研究所, 薬事指導部, 研究員 (30191274)