精神神経疾患者死後脳を用いた細胞内情報伝達系に関する薬理生化学研究

1994 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 06770765
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 小澤 寛樹 札幌医科大学, 医学部, 助手 (50260766)
• キーワード: 感情障害 / アルツハイマー病 / アルコール依存症 / ヒト死後脳 / 情報伝達 / G蛋白質 / ホスホジエステラーゼ / cAMP

研究概要

臨床経過(DSM-111R)並びに病理学的変化より診断された精神神経疾患者(感情障害、アルツハイマー病、アルコール依存症、精神分裂病)及び対照者の死後脳膜標本を用いてシグナル伝達系の変化を検索し、以下の知見を得た。
1、感情障害:単極性うつ病群(頭頂葉)においてGsを介したアデニル酸シクラーゼ(AC)活性はうつ病群で有意な低下を示した。一方、Giを介するAC活性の抑制率はうつ病群にて有意に増加を示した。さらに、Phosphodiesterase Type 4に選択的に結合する[^3H]-rolipramの結合特性を検討したが、そのBmaxはうつ病群において増加傾向が認められた。以上の結果はうつ病群においてGsとGi機能の不均衡が生じ、さらにcAMPの生成機能の低下と分解機能の亢進傾向を示唆する所見である。
2、アルツハイマー病:頭頂葉、側頭葉においてGsを介したAC活性はアルツハイマー病群で有意な低下を示した。[^3H]-rolipram結合実験ではそのBmaxは低下を示し、cAMPの生成・分解機能の双方が減弱していることが示唆された。また細胞骨格系蛋白質チューブリンとG蛋白質系との相互作用における加齢の影響をラットを用いて基礎検討を行い、さらにアルツハイマー病においてもチューブリンとGiとの連関が減弱することを見い出した、なお症例数は少ないがチューブリンに関して精神分裂病群において同様な所見が認められた。
3、アルコール依存症(ア症):エタノールのGs並びにGi/oに対するグアニンヌクレオチド結合量の増加率はア症群の大脳皮質系全体において有意な低下が認められた。この結果はア症群においてG蛋白質(Gs,Gi/o)のエタノールに対する反応性の低下を示唆する所見である。
4、治療薬の開発:mecobalaminがヒト中枢組織においてG蛋白質機能を活性化することを見い出し、今後G蛋白質機能を直接修飾する薬物が感情障害、痴呆疾患治療薬になる可能性を示唆した。

研究成果

• [文献書誌] 小澤 寛樹他: "感情障害者死後脳を用いた細胞内情報伝達系に関する薬理生化的研究-cAMP生成系と分解系に関して-" 精神薬療基金年報. 第26集(in press). (1995)
• [文献書誌] 橋本恵里、小澤寛樹他: "メコバラミンとヒト死後脳における神経情報伝達系に対する影響" 日本神経精神薬理学雑誌. 14. 504 (1994)
• [文献書誌] 小澤 寛樹他: "アルコール依存症者死後脳における受容体・細胞内情報伝達系の変化-GTP結合蛋白質の量と機能に関する検討-" アルコールと医学生物学. 14. 5-10 (1994)
• [文献書誌] Hatta.S.,Ozawa.H.,et al.: "Alteration of tubulin-Gi protein interaction in rat cerebral cortex with aging" J.Neurochem.63. 1104-1110 (1994)
• [文献書誌] Hatta.S.,Ozawa.H,et al.: "Participaion of tubulin in the stimulatory regulation of adenylate cyclase in rat cerebral cortex membrnaes" J.Neurochem.64. 1343-1350 (1994)
• [文献書誌] Ozawa,H.,Saito,T.et al.: "Cyclic AMP production and degradation systems in Alzheimer's brain." Abstract of 15th International Society for Neurochemistry. (in press). (1995)
• [文献書誌] Ozawa,H.,Saito,T.et al.: "Quantity and Quality changes of G protein in dementia of the Alzheimer type. In Alzheimer's and Parkinson's Disease:Recent Advances" Plenum Publishing corp.,New York, 291-296 (1995)