| 研究概要 |
正常肝再生における肝小葉再構築に対し、肝硬変でみられる偽小葉の形成は、形態形成を司る遺伝子群を制御する転写因子の異常とも考えられる。Butyrateは肝発生や肝再生時の転写因子系への影響が推測されている。我々は従来より肝において胎生期〜新生児期にAFP→アルブミン、正常肝〜肝硬変〜肝癌では逆にアルブミン→AFPへの遺伝子発現のスイッチングが生じることについて転写調節領域レベルの研究を行なってきた。そこでButyrateにて肝癌細胞株を処理するとプロモーター活性はAFPで下がり、逆にアルブミンで上昇した(Gastroenterlogy 107:499-504,1994)。よって肝硬変進展抑制転写因子はButyrateで活性化される可能性が示唆された。
次に肝再生をはじめとする組織の再生に、サイトカインの一つであるPTHrP(副甲状腺ホルモン関連蛋白)が、細胞の運動能や血管新生を介して関与していることを見い出した(Endocrinology 134:1936-1942,1994.BBRC200:1028-1035,1994.J.Pathology 1995 in press.Cal.Tissue Int.1995 in press)。さらに肝再生には肝実質細胞と非実質細胞間のサイトカインネットワークが重要であるが、肝硬変はこれが破綻した状態とも捉えることができる。現在までよく研究されているこれらサイトカインの受容体はHGF受容体をはじめtyrosine kinase を有する膜1回貫通型が多い。我々は肝非実質細胞に膜7回貫通型のcAMP及びCa^+を上昇させるPTHrP受容体が多く発現していることを発見し、PTHrP受容体及び細胞内刺激伝達系の肝再生に及ぼす効果を検討中である。
以上のように転写因子とサイトカインの両面より肝硬変進展抑制因子を研究中である。
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