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内因性マリファナ(内因性カンナビノイド)のアナンダマイドによるHMGB1遊離機構の解明
1.アナンダマイド、2-AGによるHMGB1の遊離機構を、マクロファージ系細胞RAWを使い、解析して、次の結果を得た。
1)アナンダマイド、2-AGは内因性カンナビノイドCB2を介して、HMGB1を遊離させた。しかしCB1を介するものではなかった。
2)このときのシグナル伝達は、p38を介するものであった。
3)高濃度の内因性カンナビノイド刺激(20μM以上)では、細胞は壊死に陥った。
2.内因性カンナビノイドから遊離したHMGB1の作用
次に、内因性カンナビノイド→CB2→p38→HMGB1の結果、どのような細胞効果を示すのか、について検討した。結果、今度は、HMGB1→RAGE→アナンダマイド産生が起きることが判った。これらの結果より、内因性カンナビノイド→CB2→p38→HMGB1→RAGE→アナンダマイド放出というサーキットが存在することが証明された。
3.内因性カンナビノイドにはあと一つの受容体VR1が存在する。このVR1を介し、外因性リガンド;カプサイシンはエンドトキシンによる内因性カンナビノイドの遊離をブロックするという論文が出された。このときにはVR1ではなく、PPARγを介するものであると報告された。しかし我々はこれを証明することは出来ていない。
4.あと一つの内因性のVR1アゴニストは神経細胞に強く発現している。そこでこのVR1の意味を検討し、これが細胞死を誘導することを見出した。この細胞死は壊死ではなく別箇の細胞死であった。現在、これに全力を投入している。この場合にHMGB1が細胞外に遊離するか否かについては今のところ結論は得られていない。
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