研究課題
多くの神経変性疾患において、神経細胞における異常タンパク質の凝集・蓄積とそれに伴う神経細胞死が共通する病態として知られており、これら異常タンパク質の主要な分解経路としてユビキチンプロテアソームシステムがある。さらに、神経変性疾患の大きな特徴の一つとして加齢に伴って発症リスクが上昇することが挙げられるが、神経変性疾患が晩発性に発症する理由は未だ明らかではない。我々はショウジョウバエにおいて、加齢に伴うプロテアソーム活性の減少と、ユビキチン化タンパク質の蓄積を観察したことから、加齢によるプロテアソーム活性の低下が神経変性疾患の晩発性発症における危険因子の一つである可能性を考えた。神経細胞死に関わる遺伝子の機能獲得型スクリーニングを行って得られた系統の一つでは、原因遺伝子の過剰発現によって、26Sプロテアソームの減少を伴うプロテアソーム活性の加齢による低下の抑制が認められ、伸長ポリグルタミン発現による複眼の変性の進行を抑制した。 とのように、神経変性とプロテアソーム活性の変動とは密接な関係があることが示唆された。そこで、加齢に伴うプロテアソーム活性の変化を制御する因子を明らかにするために、ショウジョウバエを用いた機能欠失型の遺伝学的スクリーニングを大規模に行った。このスクリーニングによって得られた変異系統のいくつかは加齢に伴うプロテアソーム活性の低下が抑制され、さらに伸長ポリグルタミン発現による複眼変性を抑制した。今後、これらの系統に関して原因遺伝子を同定し、加齢に伴うプロテアソーム活性の変化がどのように制御されているのか、さらには晩発性発症との関与について明らかにしていきたい。
すべて 2007
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Proc Natl Acad Sci USA 104
ページ: 13367-13372
