レドックス制御とシグナル伝達機構

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07041160
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 淀井 淳司 京都大学, ウイルス研究所, 教授 (80108993)
• 研究分担者: チェー ホーズン 米国NIH, 研究員 ; パク サムチュル ソウル大学, 教授 ; ストルツ ギゼラ 米国NIH, 上級研究員 ; カリン マイケル カリフォルニア大学, サンディエゴ校・医学部, 教授 ; チュルソ トーマス グスタブ, ルシー研究所, 教授 ; 口野 嘉幸 国立ガンセンター研究所, 部長 (60124418) ; 山本 健一 金沢大学, がん研究所, 教授 (60115285) ; 豊國 伸哉 京都大学, 医学研究科, 講師 (90252460) ; 佐邊 壽孝 京都大学, ウイルス研究所, 助教授 (40187282)
• キーワード: THIOREDOXIN / REDOX / OXIDATIVE STRESS / REDUCTION / Signal Transduction / Redox regulation / AP-1 / ADF

研究概要

淀井らが報告したATL-derived factor(ADF)は、チオール基を介して強い還元活性を示すthioredoxin(TRX)のヒトホモローグであり、レドックス制御に関わる抗酸化ストレス因子である。今年度の成果として以下のことが明らかとなった。1)TRX遺伝子のknock outマウスは胎生致死であり、TRX遺伝子はマウス胎仔の早期分化および形態形成に重要な役割を果たしていたこと。2)TRX遺伝子のプロモーター部位に酸化ストレスに応答する遺伝子配列を同定したこと。3)NF-κBおよびAP1などの転写因子活性化に、TRXやRef-1などのレドックス蛋白が、重要な制御的働きをするが、さらにRef-1がTRXに結合し、AP-1転写活性への役割を果たすこと。3)ステロイドホルモンレセプター、PEBP-2の活性化にも、レドックス制御機構の役割が重要であること(田中、重定との共同研究)。また、Chae,Paakによりペルオキシダーゼ活性を有するTRX依存性peroxidase(peroxiredoxin)も報告され、抗酸化ストレス機構の解明が進んでいる。一方、酸化ストレスに対する防御因子が生体内レドックスセンサー機構としての役割も積極的に担うことが明らかにされつつある。淀井などが、酸化ストレスによるtyrosine kinaseの活性化を示したが、MAP kinaseのレドックス制御機構は、Karinらによって進展している。また、山本によりp53の酸化ストレスによる活性化機構の解析がなされた。豊國らは鉄による酸化ストレス下のレドックス制御不全状態で過酸化脂質蛋白複合体が生体内で生じていることを明らかにし、鉄による発癌に関する研究を展開した。今後さらにレドックス関連分子の解析およびその情報伝達における役割、酸化ストレスに対するレドックスセンサー機構、レドックス制御異常による不可逆的酸化ストレスの病態形成への関与を解析することが必要と思われる。

研究成果

• [文献書誌] Nakamura et al.: "Inhibition of Protein kinase C-mediated cD4 down-regulation by oxidative stress in T lymphocytes" Journal of Immunology. 157. 5339-5349 (1996)
• [文献書誌] Matsui et al.: "Early embryonic lethality caused by targeted disraption of the mouse thioreoloxin gene." Developmental Biology. 178. 179-185 (1996)
• [文献書誌] Taniguchi,Y.et al.: "A novel promoter sequence is involeved in the oxidative stress-induced expression of the adult T cell leukemia-derived factor(ADF)/human thiaredosin(Trx)gene." Nucleic Acids Research. 24. 2746-2752 (1996)
• [文献書誌] Iwata,S.et al.: "ATL-derived factor(ADF)/human thioredoxin prevents apoptosis of lymphoid cells induced by L-cystine and glutathione depletion" Journal of Immunology. (in press). (1997)
• [文献書誌] Makino,Y.et.al.: "Thioredoxin;a redox-regulating cellular cafacter glucocorticoid hormone action" Journal of Clinical Investigation. 98. 2469-2477 (1996)
• [文献書誌] Nakamura,H.et.al.: "Redox regulation of cellular activation." Annual Review of Immunology. 15. 351-369 (1997)