| 研究分担者 |
佐々 茂 ロックフェラー大学, 血液生化学, 研究室長
ROMEO PaulーH INSERM, 血液分子遺伝学, 部長
ENCEL James ノースウェスターン大学, 生化学・分子生物学, 教授
赤木 玲子 岡山県立大学, 保健福祉学部, 助教授 (50150967)
山本 雅之 筑波大学, 基礎医学系, 教授 (50166823)
ENGEL James Douglas Northwestern Univ., Prof.
ROMEO Poul Henri INSERM,Director
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| 研究概要 |
本研究では造血組織におけるヘム合成の調節機構を主として転写のレベルから解析した。我々は赤血球分化に伴うヘム代謝調節にはNF-E2を始めとする赤血球系転写因子が大きな役割を果たしており、赤血球型δ-アミノレブリン酸合成酵素(ALAS-E)を介したヘム合成が大きな役割を果たしていることを示した(Meguro et al.,1996)。
更にNF-E2を構成する小サブユニット(P18)欠失マウスが致死的であることを示した。一方、ALAS-Eを欠損したES細胞をを分化誘導した場合、GATA-1、NF-E2といった赤血球系転写因子の発現誘導は野生型細胞と異ならなかったが、細胞内のヘム室、ベンチジン陽性細胞、β-メジャーグロビンの発現が極めて減少していることが明らかとなった(Harigae et al.,1998)。従って、ALAS-Eを介したヘム合成はNF-E2の転写活性に影響している(Nagai et al.,1998)ばかりでなく、後期赤血球分化時における成熟型のグロビン合成を正に制御していることが示された。
一方、我々は一般型δ-アミノレブリン酸合成酵素(ALAS-N)の発現がNF_KB認識配列により負に調節されているだけでなく(Fujita,1997)、代表的赤血球系転写因子GATA-1認識配列を介しても負に制御されていることを見い出している。このGATA-1遺伝子の造血型プロモーターを破壊して精巣型プロモーターのみが機能するノックダウンマウスは11.5日で致死的で、胎児期造血では血液細胞は存在するもののヘモグロビン化された細胞が著減しており、これはALAS-E欠損より早期の異常と考えられる。
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