| 研究課題/領域番号 |
07044230
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
新井 賢一 東京大学, 医科学研究所, 教授 (00012782)
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| 研究分担者 |
JAN de Vries バーティス研究所, 主任研究員
JOSEPH Shlom ヘブライ大学, 医学部, 教授
新井 直子 DNAX研究所, 細胞シグナリング研究部, 副部長
佐藤 憲子 東京大学, 医科学研究所, 助手 (70280956)
渡辺 すみ子 東京大学, 医科学研究所, 助手 (60240735)
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| キーワード | 増殖因子 / 染色体複製 / シグナル伝達 / サイトカイン / 増殖因子受容体 / 細胞周期 / 転写因子 / T細胞活性化 |
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| 研究概要 |
本年度は先ず染色体複製開始を制御するCdc7キナーゼ類似キナーゼの制御サブユニットの単離と機能解析をすすめた(Shlomai白紙との共同研究)。その結果、1 分裂酵母より、Cdc7-Dbf4キナーゼ複合体の機能的ホモログ(Hsk1-Him1)を単離し、両遺伝子とも分裂酵母の増殖に必須であり、染色体複製に要求されることが明かとなった。2 him1+遺伝子の発現は細胞周期によりその発現を制御されておりG1後期からS期に最大になる。3 Him1タンパク質は、ヌクレオチドプールの枯渇によるS期停止のシグナルにより、過リン酸型になる。4 動物細胞から、cDC類似キナ-エの制御サブユニット(H37)を単離しその機能解析を行った。その結果、H37タンパク質の機能がG1からS期への移行に必須でることが示された。
また、動物細胞の染色体複製起点の活性化と転写活性化の共役機構を解析するためにヒト染色体5q上に存在するGM-CSF/IL3部位の全塩基配列を決定し、両遺伝子にはさまれる10kbの領域内に染色体複製起点が存在することを示唆するデータを得た(新井直子博士との共同研究)。また、GM-CSF受容体のシグナル伝達経路の解析をさらにすすめ、c-fos遺伝子発現活性化、MAPキナーゼカスケードの活性化、STATの活性化、DNA複製の誘導、アポプトーシス阻害等に必要な、受容体領域及びチロシン残基を同定した。また、DNA複製活性化に先立って誘導される種々のcDNAを単離しそのGM-CSF受容体によるシグナル伝達における機能解析を進めている。た、人為的にJak2キナーゼの二量体化を誘導することにより、STAT5およびc-mycの活性化、さらに、サイトカイン非依存性の増殖が観察された。さらに、機能的なGM-CSF受容体を発現したトランスジェニックマウスに、ヒトGM-CSFを投与することにより、体内で、赤血球と巨核球の合成が誘導されることが明かとなった。
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