ステロイド合成P450遺伝子転写調節制御機構

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07044277
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 名和田 新 九州大学, 医学部, 教授 (10038820)
• 研究分担者: 諸橋 憲一郎 九州大学, 医学部, 助手 (30183114) ; 生山 祥一郎 九州大学, 医学部, 助手 (20184393) ; 柳瀬 敏彦 九州大学, 医学部, 助手 (30239818) ; 高柳 涼一 九州大学, 医学部, 講師 (30154917) ; WATERMAN Mic バンダービルト大学, 医学部, 教授
• キーワード: ステロイド / 転写因子 / 性分化 / P450 / Ad4BP / SF-1 / DAX-1 / 先天性副腎低形成

研究概要

1.ヒトAd4-BPおよびCRS1-BPのcDNAと遺伝子のクローニング:ウシAd4-BPcDNAをプローブとして、ヒト卵巣顆粒膜細胞よりPCR法でヒトAd-4BPcDNAをクローニング、またヒトcDNAを得る前段階としてウシ副腎cDNAライブラリーよりCYP17 (P45017α)遺伝子のcAMP応答領域に結合するCRS1-BPをクローニングし、この本体がリンパ球性白血病の際に認められる転座遺伝子PbX-1であることが明らかとなった。このことは細胞増殖機構とステロイド合成の関係を示唆するものとして興味深く、PbX-1のステロイド合成における役割についてさらに検討を行っている。Ad4-BPは性分化に重要な因子であり、現在、原因不明の性分化異常症に関与する可能性が極めて高く、その遺伝子構造の解析は急務と考えられる。現在、ほぼ全遺伝子構造の解析を終了し、Ad4BP遺伝子の転写制御機構の解析と共に、性分化異常症例の遺伝子解析に着手している。
2.転写因子DAX-1異常症の解析:先天性副腎低形成の原因遺伝子として同定されたDAX-1遺伝子の日本人症例の2家系について遺伝子解析を行った。1家系は、通常みられる伴性劣性遺伝を示し、X染色体上の本遺伝子の点突然変異によりストップコドンとなる異常を見出した。他の1家系では両親に異常がなく、先天性副腎低形成がgermlineの変異で起こり得ることを初めて明らかにした。また、マウスDAX-1遺伝子のクローニングを行い、ノックアウトマウス作成の前準備が整った。さらにAd4BPのトランスジェニックマウスを作成、胎仔卵巣で強制発現させ、性分化に及ぼすAd4-BPの効果を検討する予定である。

研究成果

• [文献書誌] Okabe,T.: "Up-regulation of high affinity dehydroepiandrosterone biding activity by dehydroepiandrosterone in activated human T lymphocytes" J.Clin.Endocrinol.Metab.80. 2993-2996 (1995)
• [文献書誌] Okabe,T.: "cDNA cloning of a NGF1-B/nur77-related transcription factor from an apoptotic human T cell line" J.Immunol.154. 3871-3879 (1995)
• [文献書誌] Yanase,T.: "New mutations of DAX-1 genes in two Japanese patients with X-linked adrenal hypoplasia congenita and hypogonadotropic hypogonadism" J.Clin.Endocrinol.Metab. (印刷中). (1996)
• [文献書誌] Shinoda,K.: "Development defects of the ventromedial hypothalamic mucleus and pituitary gonadotroph in the Ftz-F1 disrupted Mice" Developmental Dynamics. 204. 22-29 (1995)
• [文献書誌] Takayama,K.: "Immunohistochemical localization of Ad4-binding protein with correlation to steroidogenic enzyme expression in cycling human ovaries and sex cord stromal tumors" J.Clin.Endocrinol.Metab.80. 2815-2821 (1995)
• [文献書誌] Sasano,H.: "Ad4BP in the human adrenal cortex and its disorders" Endocrinol Metab. 80. 2378-2380 (1995)
• [文献書誌] Michael,M.D.: "Ad4BP/SF-1 regulates cyclic AMP-induced transcription from the proximal promoter (PII) of the human aromatase P450 (CY19) gene in the ovary" J.Biol.Chem.270. 13561-13566 (1995)
• [文献書誌] Nonura,M.: "An E box element is required for the expression of the ad4dp gene,a mammalian homologue of ftz-f1 gene,which is essential for adrenal and gonadal development" J.Biol.Chem.270. 7453-7461 (1995)