内皮依存性の血管収縮と血管細胞増殖調節機構に関する研究

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07101002
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 眞崎 知生 京都大学, 医学研究科, 教授 (60009991)
• 研究分担者: 二宮 治明 京都大学, 医学研究科, 助手 (80212124) ; 沢村 達也 京都大学, 医学研究科, 助手 (30243033) ; 三輪 聡一 京都大学, 医学研究科, 助教授 (40157706)
• キーワード: 一酸化窒素 / 変成LDL受容体 / アルギニン輸送体 / 電位依存性カルシウムチャネル / 非選択的陽イオンチャネル / エンドセリン / エンドセリン変換酵素 / エンドセリン受容体

研究概要

一酸化窒素合成調節機構を解明するため、内皮における変成LDL受容体、アルギニン輸送体に的を絞り、これらをクローニングした。変成LDL受容体はマクロファージのものと同じように酸化LDLを取り込むが、C型レクチンファミリーに属する新しい受容体であった。またリゾホスファチジルコリン(LPC)が、内皮から一酸化窒素放出を抑制することを示した。一方、内皮には親和性の異なる2種のアルギニン輸送体があり、LPCによって高親和性のものが選択的に抑制されることがわかった。クローニングされたアルギニン受容体は神経細胞に特異的な新しいタイプのアルギニン受容体であり、いわゆるy^+システムに属するものである。
エンドセリンは平滑筋において電位依存性のカルシウムチャネルばかりでなく非選択的陽イオンチャネルを持続的に活性化し、これが誘発される収縮にとって重要である。このエンドセリンによって誘発される電流はニトロプルシドのような一酸化窒素発生薬あるいはcGMPによって抑制されることを示した。
ET_B受容体のC末端側のシステイン残基のパルミチン酸修飾がGαq,Gαiの活性化に重要であることが示された。さらに神経提細胞より色素細胞へ分化する際、ET_B受容体の活性化により形態学的分化をおこしmelanoblastとなると同時にアポトーシスをおこすことが示された。
この他、エンドセリン前駆体のプロセッシング、エンドセリン変換酵素のアイソフォームの研究などで研究の進展がみられた。

研究成果

• [文献書誌] Hiroshi Hosokawa et al.: "Cloning and characterization of a brain-specific cationic amino acid transporter" J.Biol.Chem.(in press).
• [文献書誌] Tsuneo Kido et al.: "Processing of proendothelin-1 at the C-terminus of big endothelin-1 is essential for proteolysis by endothelin-converting enzyme-1 in vivo" Eur.J.Biochem.(in press).
• [文献書誌] Tatsuya Sawamura et al.: "An endothelial receptor for oxidized low-density lipoproteins" Nature. 386. 73-77 (1997)
• [文献書誌] Taro Komuro et al.: "A physiological role of Ca^<2+>-permeable nonselective cation channel in endothelin-1-induced contraction of rabbit aorta" J.Cardiovascul.Pharmacol.(in press).
• [文献書誌] Taro Komuro et al.: "The involvement of a novel mechanism distinct from the thrombin receptor in the vasocontraction induced by trypsin" Brif J.Pharmacol.120. 851-856 (1997)
• [文献書誌] Tetsuya Minowa et al.: "Inhibitory effect of nitrovasodilators and cyclic GMP on ET-1-activated Ca^<2+>-permeable nonselective cation channel in rat aortic smooth muscle cells" Brif,J.Pharmacol.(in press).