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1977年西塚らにより発見されたセリン-スレオニン燐酸化PKC(プロテインキナーゼC)は、細胞内情報伝達に重要な役割をはたす酵素として注目を集めている。又この酵素は、発癌プロモーターであるホルボールエステルの受容体であるために、細胞増殖に深くかかわっていることが考えられている。PKCの活性化には、カルシウムイオン、リン脂質(ホスファチジルセリン等)、ジアシルグリセロール(又はホルボールエステル)が必要である。生体内においてPKCはこれらの活性化剤により細胞質から膜分画へ移行し、活性化を受け三次元構造を変えると考えられている。この活性化剤との結合に膜系が必要であるという点が、PKCと活性化剤の解明を困難にしていると考えられる。
これらの点を解明すべく、ホルボールエステルを用いて集中的な検討を行っている。平成7年度は、二つの点で大きな成果を得た。以下、概略を記す。
1.コンピュータを用いた種々の発癌プロモータの重ね合わせ研究から、いくつかのファーマコホアモデルが提唱されている。この点を検証すべく、3-カレンを出発物質として数種のホルボール類縁体を化学合成した。PKCとの結合能を検討したところ、ファーマコホアモデルの妥当性が認められた。しかしながら、大変興味深いことに、これらの類縁体はPKCを活性化はしないことが分かった。
2.ホルボールエステルのPKCへの結合部位を明確にすべく、フォトアフィニティーラベル化法を検討している。いまだ効率は高くないものの、PKCをラベル化する化合物の設計と合成に成功した。
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