未知の脳機能分子としての福山型先天性筋ジストロフィー遺伝子産物の同定と機能解析

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07264208
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 戸田 達史 東京大学, 医学部(医), 助手 (30262025)
• キーワード: 福山型先天性筋ジストロフィー / ポジショナルクローニング / 9番染色体長腕31 / 連鎖不平衡マッピング / 酵母人工染色体 / 脳奇形 / 神経細胞遊走障害 / glia limitans

研究概要

福山型先天性筋ジストロフィー(FCMD)は,先天性筋ジストロフィーに,脳奇形を伴う常染色体性劣性遺伝疾患であり、日本に多く、悲惨な病気であるが、本態はほとんどわかっていない。申請者らは本症の遺伝子が第9番染色体長腕31-33領域に存在することを報告してきた。本研究では、本症の病態解明ならびに未知の脳機能分子の発見へむけて、第9番染色体長腕31のごく狭い領域に絞りこまれたFCMDの原因遺伝子を単離し、遺伝子産物を同定し、その機能を追求することを目的としている。当該年度は、
1.FCMD遺伝子領域内に存在する9q31のマーカー、mfd220との間に創始者効果を表す連鎖不平衡を見い出し、FCMD遺伝子をこのマーカーの近辺、約1Mb以内に追い込んでいたが、さらにこのマーカーmfd220を含むYACコンティグを作成した。
2.またFCMDは遺伝的孤立集団である日本人に特異的に頻度が高いことから、病気の創始者は一人と考え、フィンランドでのような連鎖不平衡マッピングを行った。YACコンティグより独自に単離したマーカーを用いて、アレルタイプするとともに、YAC上での位置を決定した。結果、FCMDはマーカーJ12を含んだ約100kb以下の領域に存在すると考えられ、FCMD遺伝子の単離に高度に焦点をしぼることが可能になっている。この領域に既知の蛋白質は存在せず、FCMD遺伝子産物は未知のものであると考えられる。
3.現在までに7家系の出生前診断を行い、全例正診である。その他10数例の遺伝子診断を行った。もちろん遺伝子診断のガイドラインを満たしている。また出生前診断における胎児剖検例の検討から、FCMDの脳奇形はglia limitans-基底膜複合体の亀裂が一因になっていることが明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] Toda T,Yoshioka M,Nakahori Y,etal.: "Genetic identity of Fukuyama-type congenital musalar dystrophy and Walker-Werburg Syndrone." Annals of Neurology. 37. 99-101 (1995)
• [文献書誌] Toda T,Segawa M,Nomura Y,etal. 20GB02:Localization of gene responsible for Fukuyama-Type congenital musalar dystroplz to chromosore 9 & 31-33: Muscle and Nerve. 18. 463-466 (1995)
• [文献書誌] Toda T,Watanabe T,Matsumura K,etal.: "Three-dimemsional MR imaging of brain surfore anomrlies in Fukuyama-type congenital meesculor dystroply." Muscle and Nerve. 18. 508-517 (1995)
• [文献書誌] Toda T,Ikegami S,Miyake M,etal.: "Dinucleoticle repeat polymorphism on chronosome 9q32." Japanese Journal of Human Genetics. 40. 333-334 (1995)
• [文献書誌] Nakano I,……,Toda T.: "Are breaches in the glia limitars the primery cause of the micropolygyria of Fukuyama-type congenitel muscaler dystroply(FCMD)?-Pathological strody of the cerelral cortox of an FCMD fetus." Acta Neuropathologica. 91. 313-321 (1996)
• [文献書誌] Toda T,Miyake M,Nakahori Y,etal.: "Toward identification of the Fukuyama type congenital musculor dystrply(FCMD)gene." Brain and Developrment. (in press).