1995 年度実績報告書

パーキンソン病における黒質神経細胞死の機序と保護因子の探索

研究課題

研究課題/領域番号	07264221
研究機関	京都大学
研究代表者	赤池昭紀京都大学, 薬学部, 教授 (80135558)
研究分担者	下濱俊京都大学, 医学部, 助手 (60235687)
キーワード	グルタミン酸 / 黒質 / 細胞死 / チロシン水酸化酵素 / ドパミン / MPP^+ / MPTP / NO
研究概要	中脳黒質ドパミン(DA)ニューロン死における一酸化窒素(NO)の関与を明らかにする目的で、ラット胎仔由来培養黒質細胞を用いて、NO誘発神経毒性に対するMPP^+の作用を検討した。培養中脳細胞にグルタミン酸を短時間投与することにより、DAニューロンおよび非DAニューロンともに、遅延性の生存率低下が観察された。DAおよび非DAニューロンに対するグルタミン酸毒性はNMDA受容体拮抗薬のMK-801により抑制された。MPP^+を2日間投与することにより30μM以上の濃度で著明な神経毒性が誘発された。MPP^+毒性はDAおよび非DAニューロンの両者で観察されたが、DAニューロンの方が非DAニューロンよりMPP^+毒性を強く受けた。NOドナーのS-nitrosocysteine(SNOC)を短時間投与し、その後、SNOC不含液で3日間インキュベートすることにより、非DAニューロンの生存率は著明に減少したが、DAニューロンの生存率には変化は認められなかった。SNOC誘発毒性はヘモグロビンおよびスーパーオキシドジスムターゼにより抑制された。グルタミン酸の短時間投与はDAおよび非DAニューロンの両者に対して神経毒性が誘発したが、非DAニューロンに対するグルタミン酸毒性がNO合成酵素阻害薬により抑制されたのに対して、DAニューロンに対するグルタミン酸毒性はNO合成酵素阻害薬の影響を受けなかった。そこで、単独では神経毒性を誘発しない低濃度(1〜10μM)のMPP^+を2日間前投与したところ、DAニューロンにおいてNOドナーが濃度依存的な神経毒性を誘発するようになった。一方、非DAニューロンにおけるNOドナーの毒性はMPP^+の影響を受けなかった。以上の結果は、培養中脳細胞において、MPP^+はDAニューロンのNO毒性に対する抵抗性を選択的に減弱する作用を持つことを示す。したがって、MPP^+のグルタミン酸増強作用においてNOがキ-・ファクターとして働くことが示唆される。

研究成果

(8件)

すべてその他

すべて文献書誌 (8件)

[文献書誌] Ueda,M.et al.: "Alpha2-adrenoceptor-mediated inhibition of capsaicin-evoked release of glutamate from rat spinal dorsal horn slices." Neuroscience Letters. 188. 137-139 (1995)
[文献書誌] Shimohama,S.: "Glutmate-induced antigenic changes of phospholipase C-δ in cultured cortical neurons." J.Neuroscience Research. 41. 418-426 (1995)
[文献書誌] Maeda,T.et al.: "Patch sensor detection of glutamate release evoked by a single electrical shock." Neuron. 15. 253-257 (1995)
[文献書誌] Kikuchi,M.et al.: "Protective action of zinc against glutamate neurotoxicity in cultured retinal neurons." Investigative Ophthalmology and Visual Science. 36. 2084-2053 (1995)
[文献書誌] Sawada,H.et al.: "Methylphenylpyridium ion (MPP^+) enhances glutamate-induced cytotoxicity against dopaminergic neurons in cultured rat mesencehpalon." J.Neurosci.Research. 43. 55-62 (1996)
[文献書誌] Shimohama,S.et al.: "Dual actions of nitric oxide in N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotoxicity in the cultured retinal neurons" Annals of the New York Academy of Science. 777. 356-361 (1996)
[文献書誌] 赤池昭紀: "最新医学からのアプローチ第12巻NO、第4巻-2NOによる細胞の保護と死" メジカルレビュー社、東京都, 194(12) (1996)
[文献書誌] 赤池昭紀: "NO研究の最前線、第3章-3神経細胞死とNO" 羊土社、東京都, 145(5) (1996)

1995 年度 実績報告書

パーキンソン病における黒質神経細胞死の機序と保護因子の探索

研究代表者

赤池 昭紀 京都大学, 薬学部, 教授 (80135558)

研究成果

[文献書誌] Ueda,M.et al.: "Alpha2-adrenoceptor-mediated inhibition of capsaicin-evoked release of glutamate from rat spinal dorsal horn slices." Neuroscience Letters. 188. 137-139 (1995)

[文献書誌] Shimohama,S.: "Glutmate-induced antigenic changes of phospholipase C-δ in cultured cortical neurons." J.Neuroscience Research. 41. 418-426 (1995)

[文献書誌] Maeda,T.et al.: "Patch sensor detection of glutamate release evoked by a single electrical shock." Neuron. 15. 253-257 (1995)

[文献書誌] Kikuchi,M.et al.: "Protective action of zinc against glutamate neurotoxicity in cultured retinal neurons." Investigative Ophthalmology and Visual Science. 36. 2084-2053 (1995)

[文献書誌] Sawada,H.et al.: "Methylphenylpyridium ion (MPP^+) enhances glutamate-induced cytotoxicity against dopaminergic neurons in cultured rat mesencehpalon." J.Neurosci.Research. 43. 55-62 (1996)

[文献書誌] Shimohama,S.et al.: "Dual actions of nitric oxide in N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotoxicity in the cultured retinal neurons" Annals of the New York Academy of Science. 777. 356-361 (1996)

[文献書誌] 赤池 昭紀: "最新医学からのアプローチ第12巻NO、第4巻-2NOによる細胞の保護と死" メジカルレビュー社、東京都, 194(12) (1996)

[文献書誌] 赤池 昭紀: "NO研究の最前線、第3章-3神経細胞死とNO" 羊土社、東京都, 145(5) (1996)

1995 年度実績報告書

赤池昭紀京都大学, 薬学部, 教授 (80135558)

[文献書誌] 赤池昭紀: "最新医学からのアプローチ第12巻NO、第4巻-2NOによる細胞の保護と死" メジカルレビュー社、東京都, 194(12) (1996)

[文献書誌] 赤池昭紀: "NO研究の最前線、第3章-3神経細胞死とNO" 羊土社、東京都, 145(5) (1996)