三塩基反復配列の拡大機構に関する研究

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07264223
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 三木 哲郎 大阪大学, 医学部, 助教授 (00174003)
• 研究分担者: 名倉 潤 大阪大学, 医学部・附属病院, 医員
• キーワード: 筋緊張性ジストロフィー / 三塩基反復配列病 / アポリポ蛋白E / 遺伝子解析

研究概要

筋緊張性ジストロフィー(以下DM)の発症機構を調べる目的で種々の研究を行った。DMとアルツハイマー病(以下AD)は、次に示す2つの理由から、一方の原因遺伝子が他方の発症に関連する可能性がある。(A)AD発症の促進因子として発見されたAPOE4遺伝子は、他の脳神経変性疾患発症の促進因子となると考えられる。そこで、DM家系の構成員について、MDPK遺伝子の3′非翻訳領域の(CTG)反復配列の長さと、APOE遺伝子のサブタイプを比較し、DMの知能低下に及ぼすAPOE遺伝子の影響を調べた。(B)AD患者は、血液系腫瘍に罹患しやすいなどのゲノム不安定を示す。既に、固形性腫瘍の組織で(CTG)反復配列の不安定性が報告されている。また、APOE遺伝子から数cMの距離にMDPK遺伝子が座位するため、(CTG)反復配列が危険因子となる可能性がある。そこで、AD患者の白血球由来のDNAを用いて、(CTG)反復配列の対立遺伝子頻度を調べた。その結果、ADの発症促進因子であるAPOE4とDM発症の原因遺伝子であるMDPK遺伝子は、お互いの疾病の原因には関与していないと考えられた。(CAG)反復配列の拡大機構を調べる目的で、(CAG)反復配列の対立遺伝子とAlu配列の遺伝子挿入/欠失多型からハプロタイプを作成し、多人種間で比較検討した。その結果、(CTG)5-Alu(+)が原型であり、(CTG)5-Alu(-)は後に(CTG)5-Alu(+)から派生した。さらに、拡大した(CTG)は、(CTG)5-Alu(+)と(CTG)5-Alu(-)に由来することが分かった。

研究成果

• [文献書誌] Hogo K, Yamagata H, Moji H,Fujita T, Miki T, Fujimura M, Kidoguchi: "Congonital myotonic dystiopky: Moleculav diagnosis and clinical Study" Am. J. Perinatel.12. 195-200 (1995)
• [文献書誌] Deka R, Miki T, Yim S-J, et al.: "Nolmal CAG repeat variation at the DRPLA locus in the wond populations" Am. J. Hum, Gevet,. 57. 508-511 (1995)
• [文献書誌] Yamagata H, Miki T. et al: "Associotion of CTG rlplats and I Kb Alu insertion/deletion. polepno plism ut the myotoin protein kinase gene in the Japanese population suggests a common burasiun ovifin of the myotonic dpfroply mutation." Hum. Glnet.97. 145-147 (1996)
• [文献書誌] 三木哲郎(分担執筆): "新筋肉病学" 南江堂,東京, 559-568 (1995)