| 研究課題/領域番号 |
07264229
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
千原 和夫 神戸大学, 医学部, 教授 (00107955)
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| 研究分担者 |
伊藤 光宏 神戸大学, 医学部, 日本学術復興会特別研
苅田 典生 神戸大学, 医学部・附属病院, 助手 (70252765)
松井 利充 神戸大学, 医学部・附属病院, 講師 (10219371)
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| キーワード | コレシストチニン / ガストリン / 受容体 / ノックアウトマウス / ストレスファイバー / FAK |
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| 研究概要 |
中枢神経系に発現するコレシストキニン(CCK)-B受容体は胃ガストリン受容体と単一の7回膜貫通型のG蛋白共役型受容体であり、リガンド依存症の細胞増殖促進作用や細胞骨格再構成能などを持つことを明らかにした。また、本受容体を介する細胞内シグナル伝達機構は、イノシトールリン酸産生や細胞内Ca^<2+>を上昇させるのみならず、c-fos, c-myc, c-junなどの初期応答遺伝子発現の誘導、Ras-MAPキナーゼ経路や低分子量G蛋白Rhoを活性化、p25^<FAK>(Focal Adhesion Kinase)およびpp60c-srcなどの細胞質蛋白のチロシンリン酸化を誘導する。すなわち、複数の三量体G蛋白を介したCCK-B/ガストリン受容体からのシグナルはチロシンキナーゼ型増殖因子やインテグリンなどの細胞接着因子受容体の細胞内シグナル伝達系とクロストークし、細胞の増殖および分化の制御にも関与していると考えられる。これら脳腸管ペプチドは内分泌ホルモンとしてばかりではなく、パラクリンまたはオートクリン機構により様々のヒト腫瘍細胞株の増殖促進にも関与していることも見いだした。また、CCK-B/ガストリン受容体を介する細胞増殖能の個体における生理的意義を明らかにするために、本受容体遺伝子ノックアウトマウスの作成を試みた。私たちは、世界で初めて2系統のCCK-B/ガストリン受容体遺伝子欠損マウスの作成に成功し、本受容体は胃粘膜の種々の細胞の生理的な増殖制御に中心的役割を担っていることを見いだした。すなわち、ホモマウスでは、高ガストリン血症とともに胃粘膜の著名な萎縮が観察された。これまでにも、G蛋白共役型受容体に作用する種々のペプチドホルモンや神経伝達物質がin vitroにて細胞増殖能を示すことが報告されてきたが、CCK-B/ガストリン受容体が成熟個体において生理的な細胞増殖制御に重要な働きをしていることが証明された初めてのG蛋白共役型受容体である。
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