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アルツハイマー症の神経変性の原因の一つとして、アミロイド前駆体タンパク質(APP)の代謝産物であるβ/A4の神経毒性が考えられている。この代謝機構を培養細胞で検討した。
神経系の培養細胞H4でスエ-デン型変異を持ったAPPを発現させ、β/A4の分泌に影響を及ぼす薬物を検索した。タンパク質分解酵素阻害剤で効果を及ぼすものは見いだされなかった。brefeldinはnexin型の分泌も抑制した。プロトンポンプ抑制剤であるbafilomycin存在下では、nexin型の分泌はむしろ上昇し、β/A4の分泌が抑制された。この系統の薬物がβ/A4の生成(蓄積)を特異的に抑制する可能性が示された。
近年、β/A4のC末端の差(1-40)と(1-42)が注目されている。シグナル配列の直下にβ/A4のcDNAを接続してβ/A4(1-40)とβ/A4(1-42)を発現させたところ、β/A4の(1-40)は細胞外に分泌されていたが、β/A4(1-42)は全く分泌されていなかった。合成β/A4の研究では(1-42)は非常にぎ凝集しやすいことが報告されている。細胞内に発現された場合にも2アミノ酸の違いで分泌の性質が著しく異なることが示された。何らかの原因で細胞内にβ/A4(1-42)が生成し始めると、外に排出されることがないために蓄積して細胞死を招く可能性が示唆された。
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