神経線維腫症1型の原因遺伝子産物の新しい生理機能の解明

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07273202
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 柴原 茂樹 東北大学, 医学部, 教授 (70206142)
• 研究分担者: 吉沢 美季 東北大学, 医学部, 文部技官(教務職員) (50221669) ; 高橋 和広 東北大学, 医学部, 助手 (80241628)
• キーワード: 神経線維腫症 / ニューロフィブロミン / 神経堤細胞 / メラノサイト / メラニン / チロシナーゼ / チロシナーゼ関連タンパク / 転写

研究概要

神経堤細胞の分化マーカーであるチロシナーゼファミリー(チロシナーゼ、TRP1、TRP2)に着目し、神経線維腫症1型(NF1)の原因遺伝子産物(ニューロフィブロミン)の未知の生理機能を探索した。その結果、ニューロフィブロミンが、メラニン合成系の律速酵素であるチロシナーゼと二つのチロシナーゼ関連蛋白(TRP1とTRP2)の遺伝子プロモーター活性を間接的に促進することを見いだした。ニューロフィブロミンによる転写活性化の程度は、TRP2遺伝子プロモーターで最も高く、メラノサイトにおける主な標的遺伝子が、TRP2遺伝子であることが示唆された。さらに、ニューロフィブロミンによるTRP2遺伝子の転写活性化に必要な71bpの領域を、転写開始点の上流345bpに見いだした。一方、ras GTPase活性化タンパク(GAP)およびニューロフィブロミンのGAP関連領域には、TRP2遺伝子の転写活性化機能を検出できなかった。従って、ニューロフィブロミンによる転写活性化作用が、必ずしもGAP活性に由来するものではないと考えられる。さらに、rasの過剰発現により、チロシナーゼファミリー遺伝子の転写が同程度に抑制された。TRP2遺伝子プロモーターを用いて解析した結果、rasによる転写抑制に必須な制御領域(-268〜-56)は、ニューロフィブロミン応答領域とは異なることが示唆された。
TRP2には、メラノサイトの前駆体であるメラノブラストや胎児能でも一過性に発現されるという特徴があり、カテコールアミン生合成系の中間代謝物質などの解毒への関与が推定されている。従って、ニューロフィブロミンが神経堤細胞の分化のみならず脳の正常な発達にも関与することが示唆される。事実、NF1には軽度の知的障害を伴うことが多く、その発症とTRP2遺伝子の発現との関連が興味深い。

研究成果

• [文献書誌] Okinaga S.et al: "Regulation of human heme oxygenase-1 gene expression under thermal stress." Blood. (印刷中). (1996)
• [文献書誌] Fuse N.et al.: "Identification of a melanocyte-type promoter of the microphthalmia-associated transcription factor gene." Biochem.Biophys.Res.Commun.(印刷中). (1996)
• [文献書誌] Muraosa Y.et al.: "cDNA cloning of a novel protein with the two zinc-finger domains that may function as a transcription factor for the human heme oxygenase-1 gene." Eur.J.Biochem.235. 471-479 (1996)
• [文献書誌] Takimoto H.et al.: "MAT-1,a monoclonal antibody that specifically recognizes human tyrosinase." J.Invest.Dermatol.105. 764-768 (1995)
• [文献書誌] Yasumoto K.et al.: "Transcriptional activation of the melanocyte-specific genes by the human homolog of the mouse microphthalmia protein." J.Biochem.118. 874-881 (1995)
• [文献書誌] Abraham M.G.et al.: "Transfection of the human heme oxygenase gene into rabbit coronary microvessel endothelial cells: protective effect against heme and hemoglobin toxicity." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 92. 6798-6802 (1995)
• [文献書誌] Suzuki H.et al.: "Evidence for the presence of two amino-terminal isoforms of neurofibromin,a gene product responsible for neurofibromatosis type 1." Tohoku J.Exp.Med.175. 225-233 (1995)
• [文献書誌] Takahashi K.et al.: "Reduced expression of neurofibromin in the soft tissue tumors obtained from patients with neurofibromatosis type 1." Clin.Sci.88. 581-585 (1995)
• [文献書誌] Takeda A.et al.: "Induction of heparin-binding growth-associated molecule(HB-GAM)in reactive astrocytes following hippocampal neuronal injury." Neuroscience. 68. 57-64 (1995)