サイトカインによる造血細胞の増殖制御機構

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07273213
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮島 篤 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (50135232)
• 研究分担者: 木下 大成 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 ; 原 孝彦 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (80280949)
• キーワード: サイトカイン / 造血因子 / RAS / アポトーシス / Caspase / シグナル伝達

研究概要

サイトカイン依存性の造血細胞はその生存および増殖がサイトカインの存在に強く依存するため、サイトカインによる増殖シグナルの解析に適している。我々はすでにサイトカインによる造血細胞の増殖にはDNA複製に必要なシグナルと細胞死抑制のシグナルの両者が必要であること及びRASの活性化により細胞死が抑制されることを示した。活性化型Rasのeffector domainに変異を導入した部分活性化型Rasの発現によりRasはRaf/Mapキナーゼ系とPI3キナーゼ系を活性化し、それぞれが細胞死の抑制に作用することを明らかにした。
さらに、サイトカイン除去に伴う細胞死の分子機構は不明であったので、Caspaseが関与する可能性を検討した。その結果、IL-3除去に伴いCaspase-3の活性が上昇すること及びCaspase-3阻害剤が細胞死を抑制することから、サイトカイン除去による細胞死にもFas刺激などと同様にCaspase活性化シシテムが働いていることが示された。しかし、興味深いことにCaspase-3阻害剤で細胞死を止めても、もはや細胞はIL-3に応答して増殖することができないことから、Caspase-3の活性化と細胞死へのコミットメントとは必ずしも同じではないことが明かとなり、細胞死へのコミットメントの実体は何かという新たな問題を提起した。

研究成果

• [文献書誌] Kinoshita,T.et al.: "Raf/MAPK-and rapamycin-sensitive pathways mediate the anti-apoptotic function of p21Ras in IL-3 dependent hematopoietic cells." Oncogene. 15. 619-627 (1997)
• [文献書誌] Ohta,T.et al.: "Requirement of the caspase-3/CPP32 protease cascade for apoptotic death following cytokine deprivation in hematopoietic cells." J.Biol.Chem.272. 23111-23116 (1997)
• [文献書誌] Ichihara,M.et al.: "Oncostatin M and leukemia inhibitory factor do not utilize the same functional receptor in mice." Blood. 90. 165-173 (1997)
• [文献書誌] Wakao H.et al.: "A possible involvement of STAT5 in erythropoietin-induced hemoglobin synthesis." Biochem.Biophys.Res.Commun.234. 198-205 (1997)
• [文献書誌] Mukouyama,Y.et al.: "In vitoro expansion of murine hematopoietic progenitors derived from the embryonic aorta gonad mesonephros region." Immunity. 8. 105-114 (1998)
• [文献書誌] Furusawa,T.et al.: "Integrin-associated protein (IAP,also termed CD47) is involved in stroma-supported erythropoiesis." J.Biochem.123. 101-106 (1998)