インターフェロンによる初期B細胞のアポトーシス誘導の分子機構と白血病治療への応用

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07273250
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 渡邊 武 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (40028684)
• 研究分担者: 王 継揚 九州大学, 生体防御医学研究所, 助手 (80231041)
• キーワード: インターフェロン / 初期B細胞 / 初期T細胞 / 増殖抑制 / アポトーシス / IL7 / 白血病細胞 / ALL

研究概要

I型インターフェロン(IFNαβ)が、IL-7によって誘導される正常骨髄由来初期B細胞又は、IL-7依存性プロB細胞株の増殖を抑制し、さらにアポトーシスを引き起こすことを見出した。この抑制はIL-7に特異的なもので、IL-2、IL-3及びIL-4によって誘導される細胞増殖はIFNαβによって全く阻害されない。さらに、正常マウス骨髄由来のマクロファージが恒常的に機能的なIFNを分泌していることを示した。IL-7依存性マウスプロB細胞株Scid7は、IFNの存在下では、増殖抑制とアポトーシスが起こることが既に示されているが、アポトーシスに先立って、Bcl-2の発現が低下することが示された。一方、IL-3依存性細胞株FDC-1は、IFNの存在下でもBcl-2の発現レベルは変化しなかった。すなわち、IFNによって引き起こされるアポトーシスに、Bcl-2発現のdown regulationを伴っていることが分かった。さらにEμ Bcl-2トランスジェニックマウス由来のプロB細部株においてはIFNによって、増殖抑制は起こるが、アポトーシスはほとんど起こらないことが判明した。以上のことより、IFNによって誘導される増殖抑制とBcl-2の発現との間に相関は見られないが、アポトーシスの誘導にBcl-2のdown regulationが関与していることが判明した。以上の結果は、骨髄における初期B細胞の増殖はIL-7,SCFなどの正の因子と、IFNαβのような負の因子によって巧妙に制御されていることを示している。未熟B細胞と同様に、未熟胸腺細胞もその増殖がIL-7に強く依存していることが示された。IL-7によって誘導されるCD4^-CD8^-の胸腺細胞の増殖がIFNによって強く抑制され、さらにアポトーシスも引き起こされることを見出した。興味深いことに、骨髄の場合と同様に胸腺においてもIFNが恒常的に産生されていることもRT-PCRによって示された。

研究成果

• [文献書誌] K. Sonoda, et al: "A nobel tumor-associated antigen expressed on human uterine and ovarian carcinomas." Camcer. (in press). (1996)
• [文献書誌] J. Wang, et al: "Espression and function of Fas antigen on activated murine B cell" Eur. J. Immunol.26. 92-96 (1996)
• [文献書誌] H. Nishizumi, et, al: "Impaired proliferation of peripheral B cells and indication of autoimmune disease in lyn-deficient mice." Immunity. 3. 549-560 (1995)
• [文献書誌] T. Fukuda, et al: "Restoration of surface IgM-mediated apoptosis in an anti-IgM resistant variant of WEHI-231 lymphoma cells by HS1, a protein tyrosine kinase substrate." Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92. 7302-7306 (1995)
• [文献書誌] I. Taniuchi, et al: "Antigen-receptor induced clonal expansion and delection of lymphocytes are impaired in the mice lacking AS1 protein, a substrate of the antigen receptor coupled tyrosine kinases." EMBO J.14(15). 3664-3678 (1995)
• [文献書誌] T. Okabe, et al: "cDNA cloning of a NGF1-B/nur77 related transcription factor from and apoptotic T cell line." J. Immunol.154. 3871-3879 (1995)