Apoptosisの誘導における分子生物学的機序と抗癌剤耐性の克服に関する研究

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07274248
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 市吉 裕二 九州大学, 医学部, 講師 (50264031)
• 研究分担者: 友田 政昭 九州大学, 医学部, 医員 ; 富崎 真一 九州大学, 医学部, 医員 ; 藤 也寸志 九州大学, 医学部, 助手 (20217459) ; 大野 真司 九州大学, 医学部, 助手 (50203881)
• キーワード: 消化器癌 / アポトーシス / p53遺伝子 / 抗癌剤耐性

研究概要

アポトーシスは本来、、組織にとって不要となった細胞群の生理的条件下における能動的な細胞死である。しかし、放射線照射や抗癌剤処理等の非生理的な各種ストレスによってもアポトーシスが誘導されることが認められており、癌治療の分野でも注目されている。我々は各種消化器癌細胞株に抗癌剤処理を施し、アポトーシスに陥った細胞のDNA fragmentationを検出した。胃癌細胞株MKN-45を5-FUで72時間処理した後、DNAを抽出し電気泳動すると5-FUの濃度依存性にDNA ladderが観察された。このladderはADMやVP-16の#時間処理でも認められ、いずれも濃度依存性であった。合計12種類の消化器癌細胞株について同様にしてDNA ladderの検出を試みたところ、正常p53を発現している3株のみにアポトーシスがみられ、p53異常のある9株では全くDNA ladderは検出されなかった。すなわち抗癌剤処理によるアポトーシスはp53-dependentに誘導されることが強く示唆された。
次に、MKN-45細胞を5-FUにて処理した際に検出されるDNA fragmentを定量化し、SD活性とともにプロットしたところ、DNA fragment量と殺菌胞効果に相関関係が認められた。もちろんアポトーシスのみで抗癌剤の殺細胞効果を説明できるわけではないが、正常p53遺伝子をトランスフェクトした細胞株で抗癌剤に対する感受性が増強したという報告報告もあり、このp53-dependentなアポトーシスが抗癌剤感受性を規定する一因子となっていることが強く示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Oiwa H., Maehara Y., Ohno S., Sakaguchi Y., Ichiyoshi Y., Sugimachi K.: "Growth pattem and p53 overexpression in patients with early gastric cancer." Cancer. 75. 1454-1459 (1995)
• [文献書誌] Ichiyoshi Y., Zhou M., Casali P.: "A human anti-insulin IgG autoantibody apparently ariscs through clonal selection from an insulin-specific “germline" natural antibody template. Analysis by V gene segment reassorument and site-directed mulagenesis." J. Immunol.154. 226-238 (1995)
• [文献書誌] Ichiyoshi Y., Haehara Y., Tomisaki S., Oiwa H., Sakaguchi Y., Ohno S., Sugimachi K.: "Macroscopic intraperative diagnosis of serosal invasion and clinicaloutcome of gastric cancer: risk of underestimation." J. Surg. Oncol.59. 255-260 (1995)
• [文献書誌] Ohno S., Tomisaki S., Oiwa H., Sakaguchi Y., Ichiyoshi Y., Maehara Y., Suaimachi K.: "Adenocarcinoma of the human gastric cardia; Clinicopathological characteristics and outcome in comparison with carcinoma of other regions of the stomach." Surg. Gynecol. & Obstet.180. 577-582 (1995)
• [文献書誌] Ichiyoshi Y., Casali P.: "Analysis of the structural eorrelates for self-antigen binding by natural and disease-related autoantibodies: In vitro expression of recombinant and/or mutagenized human lgG." Ann. N. Y. Acad. Sci.764. 328-341 (1995)
• [文献書誌] Maehara Y., Tomisaki S., Emi Y., Sakaguchi Y., Kusumoto T., Ichiyoshi Y., Sugimachi K.: "Clinicopathological features of patients who died with second primary cancer after for gastric cancer." Anticancer Res.15. 1049-1054 (1995)
• [文献書誌] Tateishi M., Ichiyoshi Y., Kuwano H., Toda T., Minamizono Y., Nagasaki S.: "Recurrent pattem of digestive tract carcinoma in the Japanese: Comparison of gastric cancer to colon cancer." Int. Surg.80. 41-44 (1995)
• [文献書誌] 遠藤和也、市吉裕二、山本学、橋本哲也、大野真司、前原喜彦、杉町圭蔵: "胃癌の浸潤、転移における多剤耐性道伝MRP(multidrug resistant-associated protein)発現の生物学的意義" 消化器癌の発生と進展. 7. 361-362 (1995)
• [文献書誌] 山本学、橋本哲也、遠藤和也、坂口善久、市吉裕二、馬場秀夫、前原喜彦、杉町圭蔵: "消化器癌細胞株における細胞内シグナルトランスダクションとApoptosis誘導" 消化器癌の発生と進展. 7. 19-20 (1995)
• [文献書誌] 宮崎真一、大野真司、大岩久夫、友田敏昭、坂口善久、橋本哲也、市吉裕二、前原喜彦、杉町圭蔵: "肝転移成立における大腸癌原発巣血管新生の意義" 消化器癌の発生と進展. 7. 39-40 (1995)
• [文献書誌] 前原喜彦、市吉裕二、大野真司、藤也寸志、杉町圭蔵: "胃癌の抗癌剤感受性を規定する因子と術後化学療法の成績" Human cell. 8. 34-35 (1995)
• [文献書誌] 山本学、橋本哲也、遠藤和也、坂口善久、市吉裕二、前原喜彦、杉町圭蔵: "抗癌剤によるapoptosis誘導と殺細胞効果に関する研究" Cyto-protection & bio. 13. 35-37 (1995)