神経活動によるシナプスの抑圧・退行のメカニズム

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07279104
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 川合 述史 自治医科大学, 医学部, 教授 (00073065)
• 研究分担者: 斎藤 延人 東京大学, 医学部, 助手 (60262002) ; 下濱 俊 京都大学, 医学部, 助手 (60235687) ; 小松 由紀夫 名古屋大学, 環境医学研究所, 教授 (90135343) ; 宮本 英七 熊本大学, 医学部, 教授 (50109659) ; 久場 健司 名古屋大学, 医学部, 教授 (60080561) ; 津本 忠治 大阪大学, 医学部, 教授 (50028619)
• キーワード: 神経変性 / 細胞死 / 長期増強 / 長期抑圧 / 虚血 / 海馬 / 視覚野 / 細胞内情報伝達

研究概要

本研究は、神経の変性および細胞死に到る過程において、シナプス活動に依存した情報伝達分子の動態とその機能異常の解明を目的としている。川合述史は、砂ネズミの虚血モデルを用い、短時間虚血負荷数日後に起こる細胞死の機構について研究を進め、スライス標本の海馬CAl錐体細胞のパッチクランプ法による単一チャンネル記録により、Ca^<2+>流入機構の一つとして、イノシトールリン脂質代謝異常がありIP_3の代謝物であるイノシトール1,3,4,5四リン酸(IP_4)がCa^<2+>蓄積による細胞死に深く関わっていることを明らかにした。斎藤延人は、細胞死の機構のうち耐性獲得の分子機序について研究を行い、軽度の虚血負荷後に起こる虚血耐性とユビキチンと関連をしらべ、heat shock promotorをもち、ストレス下に誘導されるユビキチンの反応が障害されることが遅発性神経細胞死の誘因となり得ることを示した。下濱峻は、アルツハイマー病に関する研究としてアミロイドβ蛋白誘発神経細胞死に対してニコチン受容体が保護作用を示し、この一部がα7サブユニットを介することを明らかにした。またPKCやCa^<2+>結合蛋白質であるニューロカルシンが特異的に変化していることを示した。津本忠治は、幼若ラットの大脳皮質視覚野スライス標本を用い、神経成長因子であるBDNFが低頻度刺激ではシナプスの伝達物質効率に影響を及ぼさないが、テタヌス刺激後に生ずる長期増強を増大させること、またこのBDNFの効果がK252aによって遮断されることから、TrkBを介するものであることを明らかにした。小松由紀夫は、同じ標本を用い視覚野の抑制性シナプスの長期増強は海馬CAl野におけるものと類似しているが、誘発機構に関してはGABAB受容体の活性化によりIP_3のを介する細胞内Ca^<2+>の増大であることを示した。宮本英七は、海馬CAl領域における長期増強時にCa^<2+>/カルモデュリン依存性および非依存性の両者の活性が上昇すること、また前シナプスおよび後シナプス細胞野両方における基質のリン酸化反応みられることを報告した。久場健司は、神経終末部におけるCa^<2+>上昇の動的機構を二光子励起レーザー顕微鏡を用いる方法を開発し、また蛍光プローブを利用し、シナプス前終末におけるCa^<2+>誘起性Ca^<2+>遊離機構を明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Tsubokawa,H.,et al.: "Intracellular inositol 1,3,4,5-tetrakisphosphate enhances the calcium current in hippocampal CAl neurones of the gerbil following transient forebrain ischaemia." J.Physiol.497. 167-178 (1996)
• [文献書誌] Shimohama,S.,et al.: "Changes of neurocalcin,a calcium-binding protein,in the brain of patients with Alzheimer's disease" Brain Res.716. 233-236 (1996)
• [文献書誌] Akaneya,Y.,et al.: "Long-term depression blocked by brain-derived neurotrophic factor in rat visual cortex." J.Neurophysiol.76. 4198-4201 (1996)
• [文献書誌] Yanagihara,N.,et al.: "Phosphorylation of chromogranin A and catecholamine secretion stimulated by elevation of intracellular Ca^<2+> in cultured bovine adrenal medullary cells." J.Biol.Chem.271. 17463-17468 (1996)
• [文献書誌] Komatsu,Y.: "GABA_B receptors,monoamine receptors,and postsynaptic inositol triphosphate-induced Ca^<2+> release are involved in the induction of long-term potentiation at visual cortical inhibitory synapses." J.Neurosci.16. 6342-6352 (1996)
• [文献書誌] Kuba,K.,et al.: "A UV laser-scanning confocal microscope for the measurement of intracellular Ca^<2+>." Cell Caicium. 16. 205-218 (1994)