天然物を素材とした薬剤耐性克服薬の探索と創製

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07307022
• 応募区分: 総合
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 小林 淳一 北海道大学, 薬学部, 教授 (90221241)
• 研究分担者: 山村 庄亮 慶應義塾大学, 理工学部, 教授 (40076708) ; 冨士 薫 京都大学, 化学研究所, 教授 (20027056) ; 鶴尾 隆 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (00012667) ; 岩崎 成夫 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (00013326) ; 糸川 秀治 東京薬科大学, 薬学部, 教授 (60057304)
• キーワード: 天然物 / 多剤耐性 / P-糖蛋白質 / 抗腫瘍活性 / チューブリン / 薬剤耐性発現機構 / 耐性菌 / 耐性克服物質

研究概要

化学療法は癌の有効な治療法のひとつであるが、ほとんどの抗癌剤が効かなくなる多剤耐性の問題は癌化学療法の大きな障害となっている。一方、耐性黄色ブドウ球菌(MRSA)に代表されるように、感染症の治療に有効な抗菌剤に対して耐性を獲得した病原菌が出現し、大きな社会問題となっている。本研究では、植物、微生物、海洋生物など広範囲の天然物を素材として、MRSAをはじめとする耐性菌に有効な抗菌物質の探索、多剤耐性癌に有効な耐性克服作用をもつ化合物の探索、薬剤耐性克服作用をもつ天然物の化学合成や化学修飾、薬剤耐性発現機構の解明とそれに基づく耐性克服物質の開発を検討した。以下に本年度の研究成果の概要を報告する。
1)日本産イチイおよび中国産イチイより数種の新規タキサン化合物を単離し、それらのうちのいくつかにP-糖蛋白質機能阻害作用を見い出した。2)環状ヘキサペプチドRAの各種誘導体を調製し、構造活性相関を検討し、植物性関連抗腫瘍性環状ペプチドの探索を行った。3)ウスチロキシンDの化学変換による活性構造の解析、キュラシンAの全合成とその類縁体の構造活性相関を検討した。また、アレナスタチン類がリゾキシンに拮抗的にチューブリンに結合することを見い出した。4)薬剤耐性遺伝子が発現している癌細胞に効果を示す物質を放線菌より離した。5)シクロスポリン誘導体PSC833が、in vivoで固形がんに対する抗がん剤の治療効果を増強することを明らかにした。また、PSC833の多剤耐性克服能が抗P-糖タンパク抗体MRK-16により増強されることを見い出した。6)抗結核剤であるリファンピシンに対する抗酸菌の耐性機構として新たに見い出したリボシル化が、抗酸菌のみならず多くの病原性放線菌においても重要な役割を果たしていることが明らかとなった。リボシル化に関与する遺伝子がクローニングされ、さらにリボシル化の中間体と考えられるADP-リボシル化したリファンピシンの存在が明らかとなった。7)独自に開発したTTN酸化法を基軸として、セコアグルコバンコマイシン類を合成し、バンコマイシン耐性菌に存在する細胞壁モデルのペプチド鎖と強い分子間水素結合を形成することを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] X.-x. Wang: "Taxuspines Q, R, S, and T, new taxoids from the Japanese yew Taxus cuspidata" Tetrahedron. 52. 12159-12164 (1996)
• [文献書誌] H. Hosoyama: "Taxuspines U, V, and W, new taxane and related diterpenoids from the Japanese yew Taxus cuspidata" Tetrahedron. 52. 2337-2342 (1996)
• [文献書誌] J. Kobayashi: "Effects of taxoids from Taxus cuspidata on microtubule depolymerization and vincristine accumulation in MDR cells" BioMed. Chem. Lett.7. 393-398 (1997)
• [文献書誌] Y. Hitotsuyanagi: "Design and synthesis of an antitumor cyclic hexapeptide Rubia akane analogue possessing an unnatural amide configuration" J. Chem. Soc., Chem. Commun.506-504 (1996)
• [文献書誌] H. Morita: "Cyclic peptides from higher plants. XXVIII. Antitumour activity and hepatic microsomal biotransformation of cyclic pentapeptides, astins, from Aster tataricus" Chem. Pharm. Bull.44. 1026-1032 (1996)
• [文献書誌] T. Onoda: "Synthetic study on curacin A : a novel antimitotic agent from cyanobacterium Lyngbya majuscula" Tetrahedron. 52. 14543-14562 (1996)
• [文献書誌] Y. Koiso: "Effect of arenastain A and its synthetic analogs on microtubule assembly" Chem.-Biol. Interractions. 102. 183-191 (1996)
• [文献書誌] K. Morita: "Interaction of arenastatin A with porcine brain tubulin" Biol. Pharm. Bull.20. 171-174 (1997)
• [文献書誌] M. Hayashi: "Chlovalicin, a new cytocidal antibiotic produced by Sporothrix sp. FO-4649. 1. Taxonomy, fermentation, isolation and biological activities" J. Antibiot.49. 631-634 (1996)
• [文献書誌] T. Watanabe: "Modulation of multidrug resistance by SDZ PSC 833 in leukemic and solid-tumor-bearing mouse models" Jpn. J. Cancer Res.87. 184-193 (1996)
• [文献書誌] K. Mikami: "DT-diaphoras as a critical determinant of sensitivity to mitomycin C in human colon and gastric carcinoma cell lines" Cancer Res.56. 2823-2326 (1996)
• [文献書誌] M. Naito: "Potentiation of the reversal activity of SDZ PSC833 on multi-drug resistance by an anti-P-glycoprotein monoclonal antibody MRK-16" Int. J. Cancer. 67. 435-440 (1996)
• [文献書誌] K. Tanaka: "Structures of taxchinins L and M, two new diterpenoids from Taxus chinensis var. mairei" Chem. Pharm. Bull.49. 1770-1774 (1996)
• [文献書誌] K. Tanaka: "Asymmetric synthesis of uncommon α-amino acids by diastereoselective alkylation of a chiral glycine equivalent" Tetrahedron : Asymmetry. 7. 1771-1782 (1996)
• [文献書誌] Y. Tanaka: "Different rifampicin inactivation mechanisms in Nocardia and related taxa" Microbiol. Immunol.40. 1-4 (1996)
• [文献書誌] Y. Tanaka: "Changes in menaquinone composition associated with the growth phase and medium composition in Amycolatopsis species" Microbio. Cult. Coll.12. 11-16 (1996)
• [文献書誌] K. Nakamura: "Interaction between cell wall model of vancomycin resistant strain and aglucovancomycin synthetic analogs" Tetrahedron Lett.37. 191-192 (1996)
• [文献書誌] T. Okuno: "Chemical study on hapalosin, a cyclic depsipeptide possessing multidrug resistance reversing activities : synthesis, structure and biological activity" Tetrahedron. 52. 14723-14734 (1996)