がんの形態形成に関わる細胞間相互作用とシグナル伝達の研究

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07407007
• 研究機関: 国立がんセンター
• 研究代表者: 広橋 説雄 国立がんセンター, 研究所, 副所長 (70129625)
• 研究分担者: 金井 弥栄 国立がんセンター, 研究所病理部, 研究員 (00260315) ; 津田 均 国立がんセンター, 研究所病理部, 主任研究官 (70217321) ; 坂元 亨宇 国立がんセンター, 研究所病理部, 室長 (40221270) ; 山田 哲司 国立がんセンター, 研究所病理部, 室長 (30221659) ; 落合 淳志 国立がんセンター, 研究所病理部, 室長 (60183034)
• キーワード: 細胞接着 / がん間質相互作用 / カドヘリン / カテニン / インテグリン / チロシンリン酸化 / シグナル伝達

研究概要

(1)変異β-カテニン遺伝子をヒト胃がん・大腸がん細胞株に導入し、c-erbB2がん遺伝子産物とE-カドヘリン裏打ち蛋白β-カテニンの直接結合を競合的に阻害して、細胞細胞間接着性を回復させた。このとき、インテグリンβ_4発現が誘導されて細胞基質間接着性が変化するとともに、アポトーシスが誘導されることを見いだした。導入細胞においては、ヌードマウスにおける腹膜播種ならびに血行性肝転移が抑制されていた。本知見は、がん遺伝子産物と細胞接着分子との相互作用からがんの形態形成や生物学的特性の決定にいたるシグナル伝達の一端を明らかにするものある。がん遺伝子産物と細胞接着分子との相互作用によるシグナル伝達の解析をin vivoにおいて進めるため、現在チロシンリン酸化蛋白に対するモノクローナル抗体の作製を試みている。
(2)昨年度までに大腸がん臨床症例の肝転移率ならびに予後と高い相関を示す新たな浸潤様式の形態学的分類(streak typeならびにnon-streak type)を提唱したが、streak lesionの成立に寄与するがん細胞-腫瘍間質間相互作用の分子機構について理解を深めるため、streak lesion内のチロシンリン酸化蛋白に対するモノクローナル抗体を作製し抗原分子に関する解析を進めている。
(3)膀胱がんに特徴的な広汎な上皮内進展のin vivo・in vitroモデルを構築し、インテグリンβ_4の発現低下とインテグリンα_6β_1の相対的優位が、基底膜成分であるラミニン上での膀胱がん細胞の運動能を亢進させ、広汎な上皮内進展に寄与することを明らかにした。さらに、インテグリンの発現調節機構や同進展様式に関与するシグナル伝達系についても研究を進めている。

研究成果

• [文献書誌] Shibata,T., Hirohashi,S., et al.: "Identification of human cadherin-14,a novel neurally specific type II cadherin,by protein interation cloning." J.Biol.Chem.272. 5236-5240 (1997)
• [文献書誌] Yamada,T., Hirohashi,S., et al.: "Identification of semaphorin E as a non-MDR drug-resistance gene of human cancers." Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 94. 14713-14718 (1997)
• [文献書誌] Tsuda,H., Hirohashi,S., et al.: "Detection of numerical and structural alterations and fusion of chromosomes 16 and 1 in low-grade papillary breast carcinoma by fluorescence in situ hybridization." Am.J.Pathol.151. 1027-1034 (1997)
• [文献書誌] Eguchi,K., Hirohashi,S., et al.: "DNA hypermethylation at the D17S5 locus in non-small cell lung cancers:ts association with smoking history." Cancer Res.57(21). 4913-4915 (1997)
• [文献書誌] Kanai,Y., Hirohashi,S., et al.: "The E-cadherin gene is silenced by CpG methylation in human hepatocellular carcinomas." Int.J.Cancer. 71. 355-359 (1997)
• [文献書誌] Honda,K., Hirohashi,S., et al.: "Actinin-4:a novel actin-bundling protein associated with cell motility and cancer invasion." J.Cell Biol.(in press). (1998)