リンパ球機能分子(LFA)を介したT細胞の分化誘導と活性化機序の解析

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07407068
• 研究種目: 一般研究(A)
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 奥村 康 順天堂大学, 医学部, 教授 (50009700)
• 研究分担者: 加藤 和則 順天堂大学, 医学部, 助手 (60233780) ; 東 みゆき 順天堂大学, 医学部, 助手 (90255654) ; 八木田 秀雄 順天堂大学, 医学部, 助教授 (30182306)
• キーワード: CD80 / CD86 / Th1 / Th2 / 寛容 / アナジー / エイズ

研究概要

接着分子、各種のリンパ球機能分子の遺伝子単離に加え抗体の作製を通し、リンパ球活性化とその制御機構を明らかにした。
(1)CD80/CD86とCD28を介した免疫応答が抗CD80/CD86モノクローナル抗体投与によっていかに関与しているかを各種モデルマウスを用いた実験系で、IL-2,IL-12,γ-IFN等の産生を示標に明らかにした。SLEのモデルマウスNZBで、抗CD80,抗CD86の投与は発病を抑制するだけでなく、発症後の腎炎の浸食を止める効果があることが判った。
(2)抗CD80/CD86を用いて導入した免疫寛容の詳細な細胞性機序を明らかにした。特にT細胞のアナジーか又いわゆるイグノランスによるものか寛容導入動物のリンパ球のin vitroでの活性化、又in vivoにおける細胞移入の実験を行って明らかにした。抗LFA,抗ICAM-1投与による移植臓器拒絶の抑制機序と異なり、抗CD86/CD80によって誘導された寛容は、応答クローンの減少も見られたが、無反応性のクローンは、in vitroでIL-2を加える反応性が回復するという点からアナジーが誘導されたことが明らかになった。
(3)われわれが世界に先駆けて作製した抗FasL mAbを用いて、末梢血リンパ球における発現調節、及び正常あるいは各種疾患臓器における発現分布をした。そして肝炎等、リンパ球によって障害を受ける臓器等でFas-FasLの相互作用が重要な役割を演じていることを明らかにした。加えて、抗FasLの機序で臓器等を抑制出来ることも明らかにした。又、各種疾患における血清中可溶性Fas及びFasLの変動をELISA法により定量し、臨床パロメーターとの関連を検討し、エイズ、肝炎で可溶性の血中FasLの重要性を明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Nakajima,A.,: "Proferential dependence of autoantibody production in murine lupus on CD86 co-stimulatory molecule." Eur. J. Immunol.25. 3060-3069 (1995)
• [文献書誌] Takazawa,K.,: "CAM-A novel immunosuppressive agant." Transplantation. 59. 1723-1727 (1995)
• [文献書誌] Seino,K.,: "CD86 (B70/B7-2) on endothelial cells co-stimulates allogeneic CD4^+ T cells." Int. Immunol.,. 7. 1331-1337 (1995)
• [文献書誌] Tanaka,T.: "Involvement of α1 and α4 integrins in gut mucosal injury of graft-versus-host disease." Int. Immunol.,. 7. 1183-1189 (1995)
• [文献書誌] Kayagaki,N.: "Metalloproteinase-mediated release of human Fas ligand." J. Exp. Med.,. 182. 1777-1783 (1995)
• [文献書誌] Yagita,H.,: "Fas-mediated cytotoxicity-a new immunoregulatory and pathogenic function of Th1 CD4^+ T cells." Immunological Reviews,. 146. 223-239 (1995)