リンパ球機能分子(LFA)を介したT細胞の分化誘導と活性化機序の解析

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07407068
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 奥村 康 順天堂大学, 医学部, 教授 (50009700)
• 研究分担者: 加藤 和則 順天堂大学, 医学部, 助手 (60233780) ; 八木田 秀雄 順天堂大学, 医学部, 助教授 (30182306)
• キーワード: CD28 / CD80 / CD86 / 寛容 / Th1 / Th2 / CTLA-4

研究概要

我々はT細胞の活性化にはCD28を介したcostimulationが重要であることを見いだしており、その制御により動物モデルにおいては臓器移植拒絶反応や自己免疫疾患などを完全に抑制でき、ある種の寛容を導入できることを明らかにしてきた。CD28のリガンドとしてCD80とCD86が知られているが、その2つのリガンドの病態における機能的差異の有無をin vivoにおいて検討し、多くのモデルにおいてCD86が主なcostimulationであることを明らかにした。これは病態に関与する抗原提示細胞上に存在するCD80とCD86発現量の相違が重要であると考えられた。例えば、ハプテンによる遅延型過敏反応においては皮膚ランゲルハンス細胞上に、SLEモデルにおいてはB細胞上にCD86の発現が優位に見られた。
次に質的な機能的相違をin vitroにおいて検討したところ、CD80もしくはCD86を遺伝子導入した細胞株を用い抗CD3抗体とともにT細胞を刺激したところ、CD80を介した刺激によりIL-2やIFNgなどのTh1タイプサイトカインの産生が誘導され、CD86を介した刺激ではさらにTh2タイプのサイトカインであるIL-4やIL-10の産生が誘導された。実際in vivoの解析においてもCD80の制御によりTh1タイプのサイトカインが、CD86の制御によりTh1・Th2タイプのサイトカインの抑制されることが明らかになった。
CD80とCD86のもう一つの受容体であるCTLA4がT細胞活性化における抑制性シグナルを伝達することが示唆されていたが、我々はTh1依存性疾患のヒト多発性硬化症モデルであるEAEに抗CTLA4抗体を投与したところ、著明な症状の増悪が観察された。この事実は抗CD80/CD86抗体によるCD28を介したcostimulationの抑制は同時にCTLA4を介したnegative signalをも抑制することを示唆しており、免疫病の治療を考える上では、今後CD28のみを特異的に抑制することが必要であると考えられた。

研究成果

• [文献書誌] Kayagaki,N.,et al.: "Polymorphism of murine Fas ligand that affects the biological activity." Proc.Natl.Acad.Sci.(in press). (1997)
• [文献書誌] Seino,K.,et al.: "Anti-tumor effect of locally produced Fas ligand." Nature Medicine. 3. 165-170 (1997)
• [文献書誌] Kato,K.,et al.: "Local production of IL-12 p40 suppresses Th1-mediated immune responses and prevents allogeneic myoblast rejection." Proc.Natl.Acad.Sci.93. 9085-9089 (1996)
• [文献書誌] Hamamura,K.,et al.: "A critical role of VLA-4 in erythropoiesis in vivo." Blood. 87. 2513-2517 (1996)
• [文献書誌] Yagita,H.,et al.: "CD95 ligand in graft rejection." Nature. 379. 682 (1996)
• [文献書誌] Kayagaki,N.,et al.: "Metalloproteinase-mediated release of human Fas ligand." J.Exp.Med.182. 1777-1783 (1995)