カンプトテシン誘導体による下痢発症機構の電気生理学的研究

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07457011
• 研究機関: 富山医科薬科大学
• 研究代表者: 竹口 紀晃 富山医科薬科大学, 薬学部, 教授 (00019126)
• 研究分担者: 酒井 秀紀 富山医科薬科大学, 薬学部, 助手 (60242509)
• キーワード: カンプトテシン / 下痢 / トロンボキサンA_2 / 塩素イオンチャネル / イリノテカン / 制ガン剤

研究概要

カンプトテシンは中国原産の喜樹から抽出されたDNAトポイソメラーゼIの阻害剤である。その誘導体塩酸イリノカテン(cpt-11)は肺癌、大腸癌、卵巣癌などの難治性の癌にも優れた効果がある。しかし、新聞にも報道されたごとく、その副作用として白血球減少や激しい下痢があり、その使用は現在厳格にコントロールされている。本研究ではこの下痢発症機構を解明し、下痢抑制方法を確立することを目的とする。この激しいコレラ様下痢は従来の下痢止め薬では止められなく、新しい下痢機構が考えられる。
昨年に引き続いて、塩酸イリノテカンによる下痢機構を研究した。これまでの研究結果を要約すると、塩酸イリノテカンにより、大腸の粘膜上皮下の細胞から、トロンボキサンA_2 (TXA_2)が遊離され、粘膜のクリプト細胞にある受容体に到達し、クリプト細胞による塩素イオン分泌を亢進し、下痢にいたる。この機構はこれまでに知られていなかった新規機構である。今年度はとりわけ、以下の成果を得た。A)イリノテカンは粘膜上皮下の細胞からTXA_2を濃度依存的に遊離することを、溶液中にでてくるTXA_2を定量する事により得た。。B)TXA_2受容体阻害薬並びTXA_2合成阻害薬の作用により、イリノテカンの作用を遮断しうることを確認した。C)TXA_2がクリプトの分泌側膜中にある塩素イオンチャネルを活性化させる細胞内メッセンジャー機構にカルシュウムが関与することがわかった。

研究成果

• [文献書誌] Sakai,H.et al.: "A cyclic GMP-dependent housekeeping Cl^- channel in rabbit gastric parietal cells activated by a vasodilator" British Journal of Pharmacology. 119. 1591-1599 (1996)
• [文献書誌] Sakai,H.et al.: "Endogenous arachidonic acid inhibits hypotonically-activated Cl^- channel in isolated rat hepatocytes" Japanese Journal of Physiology. 46. 311-318 (1996)
• [文献書誌] Morii,M.et al.: "Oligomeric regulation of gastric H^+,K^+-ATPase." Journal of Biological Chemistry. 271. 4068-4072 (1996)
• [文献書誌] Asano,S.et al.: "Functional expression of gastric H^+,K^+-ATPase and site-directed mutagenesis of the putative cation binding site and the catalytic center." Journal of Biological Chemistry. 271. 2740-2745 (1996)
• [文献書誌] Suzuki H.et al.: "The phospholipid flippase activity of gastric vesicles." Journal of Biological Chemistry. 272(in press). (1997)
• [文献書誌] Ikari et al.: "ATP,thasigargin and cAMP increases Ca^<2+> influx activating three different Ca^<2+> influx pathways." Japanese Journal of Physiology. 47(in press). (1997)