過分極弛緩連関に関する細胞薬理学的研究

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07457020
• 研究種目: 一般研究(B)
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 柳澤 輝行 東北大学, 医学部, 教授 (90133941)
• キーワード: 過分極 / 弛緩 / レボクロマカリム / ベラパミル / 冠動脈 / 細胞内Ca^<2+>濃度 / カリウムチャネル開口薬(オープナ-)

研究概要

イヌおよびブタの冠動脈において、アゴニストの収縮タンパクCa感受性増強作用もKチャネル開口薬の過分極作用で抑制され、逆に脱分極の程度が強ければ強いほど、収縮タンパクCa感受性増強作用が高い。また、アゴニストが存在しなくとも、脱分極の程度が大きければ大きいほど、収縮蛋白Ca感受性が高いことを我々は見いだした。30mM KC1で脱分極して得られる[Ca^<2+>]_1の増加と収縮張力に対して、レボクロマカリムを作用させたり(過分極)KC1濃度を減少する(再分極)と、[Ca^<2+>]_1の減少とともに弛緩が生じた。レボクロマカリムの[Ca^<2+>]_1の減少の程度は約40%なのに、張力の減少は約60%と弛緩効果が大きく生じた。そこで種々の濃度のレボクロマカリムの存在下の[Ca^<2+>]_1対張力関係とKC1濃度を減少した際の関係を検討すると、ほぼ同一の曲線となった。細胞外Ca^<2+>濃度を減少して得られる曲線に比べて明らかに同じ[Ca^<2+>]_1の減少でも張力の低下が大きかった。イヌ冠動脈の膜電位を測定してさらに検討した。同様の弛緩を生じるレボクロマカリムによる過分極の程度とKCl濃度減少による再分極の程度は良く一致していた。90mM KC1-2.5mM CaCl_2の生理的塩類溶液で脱分極したした後、CaCl_2濃度はそのままにKC1濃度を低下させ再分極させた場合、Ca拮抗薬のベラパミルを作用させた場合、そして90mM KC1濃度はそのままで脱分極は同じレベルに維持したままCaCl_2濃度を低下させた時の、[Ca^<2+>]_1と張力の関係を検討すると、電位は固定したままの2つの曲線がほぼ重なり合い、Ca^<2+>の流入が減少すれば同程度の弛緩が生じる。一方、再分極の際の曲線がそれらの右下方となり脱分極を維持した他の曲線と異り、同様のCa^<2+>流入減少でも膜電位が深いと大きな弛緩効果が生じた。

研究成果

• [文献書誌] Kageyama M,Yanagisawe T,Taira N: "Effects semotin dil fumasctu,a novelCa^<2+> antyoniy on oytosocとCa^<2+>levrl and force of contraction in porcine coronary arteuy." Brit.J.Pharmacol.114. 1289-1295 (1995)
• [文献書誌] Okaday.,Yanagisawa T.: "Membrene potential Ngnlctis the Ca^<2+> sensitivity of contraitcle elements in coronary arterial smooth muscle." Heart Vessels. Suppl.9. 150-152 (1995)
• [文献書誌] Kurosawa H,Yanagisawa T,Taira N: "Biphacic antagonisms of β-blockers against positive introgie responses via β,adorenoceptors in iselated canine right ventricular muscle." J.Cardio vasc.Pharmacol.27. 262-268 (1996)
• [文献書誌] 柳澤輝行: "Caチャネル作動薬の新しい動向" 循環器科. 37. 325-333 (1995)
• [文献書誌] 柳澤輝行: "Ca拮抗薬の種類と特徴" Clinical Calcium. 5. 840-846 (1995)
• [文献書誌] 柳澤輝行: "カリウムチャネルと過分極弛緩連関" 日薬理誌. 106. 157-169 (1995)
• [文献書誌] Yanagisawa T.: "Molecular and Cellular Mechanisms of Cardiovascular Regulation" Springer-Verlag,Tokyo, 11 (1996)
• [文献書誌] 柳澤輝行: "カルシウム拮抗薬-解明された基礎と臨床への応用" 医薬ジャーナル社, 300(15) (1995)