| 研究課題/領域番号 |
07457023
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
薬理学一般
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| 研究機関 | 埼玉医科大学 |
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研究代表者 |
遠藤 實 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (50009990)
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| 研究分担者 |
池本 隆昭 埼玉医科大学, 医学部, 助手 (30275854)
倉持 知也 埼玉医科大学, 医学部, 助手 (10186497)
竹島 浩 東京大学, 医学部, 助教授 (70212024)
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| 研究期間 (年度) |
1995 – 1996
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| キーワード | カルシウム放出チャネル / リアノジン受容体(1型) / リアノジン受容体(3型) / Ca^<2+>によるCa^<2+>放出(CICR) / 筋小胞体 / 骨格筋 / 興奮収縮連関 / カルモデュリン |
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| 研究概要 |
カエル(一般に鳥類以下の脊椎動物)の骨格筋では、小胞体のカルシウム(Ca^<2+>)放出チャネルとして分子量の異なる2種類のもの(哺乳動物の骨格筋型[1型]及び脳型[3型]にそれぞれ相同)がほぼ等量存在している。この2種類のCa^<2+>放出チャネルが生理的にどのように役割を分担しているのかを明らかにすることが本研究の目的である。
本研究期間中に次の成果を得た。(1)1型チャネル欠損マウスを利用して3型チャネルの性質を調べ、1型、2型と同様CICRの性質を有するが、開口には高Ca^<2+>濃度を必要とすることを見出した。(2)3型チャネル欠損マウスの作成に成功した。その骨格筋の興奮収縮連関は正常であったが、中枢神経系に異常がある可能性が示唆された。(3)1型チャネル欠損マウスの骨格筋細胞に1型チャネルを発現させると興奮収縮連関は回復したが、2型チャネルを発現させても回復せず、骨格筋型の興奮収縮連関には1型チャネルが必須であることが分かった。(4)1型、3型両方のチャネルを同時に欠損させたマウスの作成に成功した。その骨格筋の小胞体のCa^<2+>取り込みは正常であるが、CICR機構を全く欠いていたので、骨格筋には2型チャネルは発現していない。また、イオン組成を変化させて小胞体を「脱分極」させたときのCa^<2+>放出は、1型チャネルの性質であることが分かった。(5)CICRを抑制すると報告されていたカルモデュリンは、低Ca^<2+>濃度では逆にCICRを促進すること、カルモデュリンによって1型チャネルでは促進、3型チャネルでは抑制が主として見られること、また、その作用はカルモデュリン抑制薬によっては拮抗されないことを見出した。(6)リアノジンは生理的モードで開口したCa^<2+>放出チャネルにも結合して開口固定し、持続収縮を起こすことを明らかにした。故に、放射性リアノジンを利用すれば、2種のチャネルがどのような割合で開口しているか分かる可能性がある。
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