一酸化窒素(NO)とNO合成酵素の役割と病態生理学的意義の解明

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07457121
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 平田 結喜緒 東京医科歯科大学, 医学部, 助教授 (50135787)
• 研究分担者: 七里 まさ義 東京医科歯科大学, 医学部, 助手 (10206097)
• キーワード: 誘導型NO合成酵素 / 血管内皮 / サイトカイン / 慢性関節リュウマチ / エンドトキシンショック

研究概要

ラット血管内皮細胞をサイトカインで刺激して発現した誘導型NO合成酵素(iNOS)をPCRクローニングして得られたcDNAからその全構造を解明した。ラット内皮iNOSはマウスマクロファージiNOSと92%の相同性を示し、NOSに共通するNADPH,フラビン,カルモデュリン,ヘムの結合部位を有する。iNOSの3'側非翻訳領域にはmRNAの非安定化に関わるモチーフが4ヵ所みられ、蛋白合成阻害薬によるsuperinductionに関与するものと推定される。iNOS cDNAを血管平滑筋細胞に強制発現させると、過剰なNO生成をもたらし、DNA合成抑制やアポトーシスが亢進した。したがって内皮でのiNOSの役割はNO細胞毒性作用を介した防御因子であると同時に、血管内皮の再構築に関与するアポトーシス誘導因子といえる。事実慢性関節リューマチの滑膜細胞や内皮細胞ではサイトカインによりiNOS遺伝子の著明な発現亢進がみられ、関節局所でのNOの炎症反応への関与が示唆される。また細菌性毒素による全身性炎症反応の代表であるエンドトキシンショック犬モデルではiNOSは過剰発現しNOS阻害薬の投与により血圧は回復するものの、体血管抵抗の増加と心拍出量の低下をもたらし、血行動態と代謝の異常は是正されなかった。今後は選択的iNOS阻害薬の開発とその応用が望まれる。

研究成果

• [文献書誌] Mitaka C,et al.: "Effects of nitric oxide synthase inhibitor on hemodynauric changes and Oxygon delivery in septic dogs" Am.J.Physitl.268. H2017-H2023 (1995)
• [文献書誌] Imai T,et al.: "Hormonal regulation of rat adrenomedullin gene in rosculature" Endocriuology. 136. 1544-1548 (1995)
• [文献書誌] Kanno K,et al.: "Urinary excretion of aquaporin-2 in patients with diabetes insipidus" New Eng.J.Med.332. 1540-1545 (1995)
• [文献書誌] Sakurai H,et al.: "Nitric oxide production and inducible nitric oxide synthase expression in inflammatory arthritides." J.Clin.Invest.96. 2357-2363 (1995)
• [文献書誌] Hirata Y,et al.: "Increased circulating adreuomedullin,a norel vasodilatory peptide in sepsis" J.Clin.Endocrinol.Mefab.81. 1449-1453 (1996)
• [文献書誌] Iwashina H,et al.: "Molecular cloning of endothelial induaible nitric oxide synthase gene from rat aortic endothelial cells" Eur.J.Biochem.237. 668-673 (1996)
• [文献書誌] 平田結喜緒: "NOの機能の2面性-特に臓器障害との関連" 医歯薬出版, 37 (1995)
• [文献書誌] 平田結喜緒(編): "NOのすべて" 医科学出版社 医学のあゆみ, 286 (1996)