CAGリピート病の分子細胞生物学的研究

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07457153
• 研究種目: 一般研究(B)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 金澤 一郎 東京大学, 医学部(医), 教授 (30110498)
• 研究分担者: 後藤 順 東京大学, 医学部, 助手 (10211252) ; 貫名 信行 東京大学, 医学部, 助教授 (10134595)
• キーワード: ハンチントン病 / マシャド・ジョセフ病 / CAGリピート病 / DRPLA / 蛋白発現 / 多型

研究概要

ハンチントン病、マシャド・ジョセフ病およびDRPLAなど、疾患遺伝子内にCAGリピートをもち、そのリピート数が異常に増大することによる疾患(CAGリピート病)について様々な観点から検討を加え、次のような成果を得た。
1)ハンチントン病について、IT15遺伝子の5´端に存在するCAGリピートおよびそれに続くCCGリピートの数を調べ、CAGリピートの伸長が多いと発病年令も早いこと、正常人におけるCAGリピート数の平均値が多い人種では本症の頻度も多いこと、CCGリピート数の多型は連鎖不平衡を示し、我が国で連鎖している多型は欧米のそれと異なること、従って本邦のハンチントン病は必ずしも欧米から由来したものとはいえないこと、その遺伝子の産物である蛋白が実際に体内で発現していること、などを明らかにした。現在永津教授及びHayden博士との共同研究によりリプレイスマウスを作成中である。
2)同じくCAGリピートの異常伸長に基づく疾患の一種でるDRPLAについて、CAGリピート数と臨床症状との対応を検討し、CAGリピートが著しく伸長すると発病も早く臨床症状も重症かつミオクローヌスてんかんが主体となり、比較的伸長の程度が軽いと成人期の発病となり舞踏運動、小脳症状あるいは痴呆が主体となることを見出した。また、本症の小脳のリピート数は他の部位よりも少ないこと、異常に長いCAGリピートに対応する異常に長いグルタミン鎖をもつ蛋白が実際に発現していること、を見出した。現在、この蛋白を純化するべく大量発現のシステムを開発中である。
3)マシャド・ジョセフ病もCAGリピート病である。我々は、この遺伝子の3´端に近い領域に、従来知られていなかった新しい多型が存在することを発見し、現在この確認を急いでいるところである。

研究成果

• [文献書誌] Komure O, Sano A, Nishino N, Yamauchi N,・・・・・ Yamada M and Kanazawa I: "DNA analysis in hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy: correlation between CAG repeat length and phenotypic variation and the molecular basis of anticipation." Neurology. 45. 143-149 (1995)
• [文献書誌] Almqvist E, Spence N, Nichol K, ・・・・ Kanazawa I, Goldberg YP and Hayden MR: "Ancestral differences in the distribution of the △2642 glutamic acid polymorphism is associated with varying CAG repeat lengths on normal chromosomes" Human Molecular Genetics. 4. 207-214 (1995)
• [文献書誌] Ide K, Nukina N, Masuda N, Goto J and Kanazawa I: "Abnormal gene product identified in Huntington´s deisease lymphocytes and brain." Biochem Biophys Res Commun. 209. 1119-1125 (1995)
• [文献書誌] Yazawa I, Nukina N, Hashida , Goto J, Yamada M and Kanazawa I: "Abnormal gene product identified in hereditary dentatorubral-pallidoluysian atrophy(DRPLA) brain." Nature Genetics.10. 99-103 (1995)
• [文献書誌] Masuda N, Goto J, Murayama N, Watanabe M, Kondo I and Kanazawa I: "Analysis of triplet repeats in the huntingtin gene in Japanese families affected with Huntington´s disease" J Med Genet. 32. 701-705 (1995)