多発性硬化症のT細胞受容体と抗原認識機構の研究

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07457159
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 山村 隆 国立精神・神経センター, 神経研究所・疾病研究第6部, 室長 (90231670)
• 研究分担者: 大橋 高志 国立精神, 神経センター・神経研究所・疾病研究第六部, 研究生 ; 近藤 誉之 国立精神, 神経センター・神経研究所・疾病研究第六部, 流動研究員 ; 国下 龍英 国立精神, 神経センター・神経研究所・疾病研究第六部, 室長 (40167383)
• キーワード: 多発性硬化症 / 自己免疫疾患 / 脱髄疾患 / T細胞 / T細胞レセプター / プロテオリピッド蛋白 / CDR3モチーフ

研究概要

1.SSCP法によるT細胞抗原受容体レパトアの解析:
T細胞レパトア解析の新しい方法論(RT-PCR-SSCP法)を導入し、多発性硬化症(MS)の脳病変部位、末梢血の病変部位におけるT細胞を解析し新たな知見を得た。MSの病変ではかなり限られたクローンの増殖がみられることがわかったが、特定のVベータ鎖の優先使用はなく、Vベータ特異的治療の可能性に疑問を投げかけた。MS患者末梢血から樹立したPLP95-116特異的T細胞クローンを対照において患者末梢血をSSCPで解析したところ、同クローンが体内で持続的に活性化状態にあり、増殖していることがはじめて明らかになった。通常CD4陽性クローンの増殖は数週間以上継続しないと言われ、病原性自己免疫性T細胞ではアポトーシスの誘導に問題のある可能性が示唆された。
2.脳炎惹起性T細胞抗原認識機構の解析:
ミエリン塩基性蛋白(MBP)特異的T細胞の中に、プロテオリピッド蛋白(PLP)を共認識するものをはじめて見いだした。アナログ・ペプチドによる解析の結果、共認識されるMBP89-101およびPLP136-150ペプチドは、I-A^S結合部位を共有するが、T細胞抗原受容体結合残基のホモロジーは弱いことがわかった。同クローンはPLP95-116、PLP118-135、Vβ17a 50-68などにも反応し、polyreactive T細胞と命名されるべきである。polyreactive T細胞の各ペプチド・リガンドに対する反応性は異なり、活性化の結果脳炎を誘導できるペプチドはMBP89-101とPLP136-150に限られていた。分子相同性が自己免疫病においてきわめて複雑に関与することが明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] T.Ohashi: "Analysis of proteolipid protein (PLP)-specific T cells in multple sclerosis : Identification of PLP95-116 as an HLA-DR2,w15-associated determinant" International Immunology. 7. 1771-1778 (1995)
• [文献書誌] T.Kondo: "TCR repertoire to proteolipid protein (PLP) in multiple sclerosis (MS) : homologies between PLP-specific T cells and MS-associated T cells in TCR junctional sequences" International Immmunology. 8. 123-130 (1996)
• [文献書誌] MF Kozouska: "T-T cellular interaction between CD4^-CD8^- regulatory T cells and T cell clones presenting TCR peptide. Its implication for TCR vaccination against EAE" Journal of Immunology. 157. 1781-1790 (1996)
• [文献書誌] T.Yamamura: "An α-chain TCR CDR3 peptide can enhance EAE induced by myelin basic protein or proteolipid protein" Journal of Neuroscience Research. 45. 706-713 (1996)
• [文献書誌] 山村隆: "脳炎惹起性T細胞のTCR CDR3モチーフとその由来" 臨床免疫. 27. 1463-1469 (1995)
• [文献書誌] 山村隆: "多発性硬化症の発症機構とT細胞レセプター" 臨床免疫. 28. 1178-1184 (1996)
• [文献書誌] 山村隆: "免疫疾患-state of arts" (今西二郎,淀井淳司,湊長博,山本一彦編),医歯薬出版, 473 (1995)