初期細胞間接着を抑制する低分子化合物の開発と心疾患の治療-冠虚血再灌流、心拒絶、冠動脈硬化に対する効果の検討-

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07457166
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 磯部 光章 信州大学, 医学部・第1内科, 助教授 (80176263)
• 研究分担者: 関口 守衛 信州大学, 医学部・第1内科, 教授 (70075232)
• キーワード: 接着分子 / サイトカイン / 動脈硬化 / ペプチド / 拒絶反応 / 心筋炎 / 血管障害 / セレクチン

研究概要

本研究の目的は、各種心疾患やその他疾患における個々の接着分子の役割を明らかにし、臨床応用可能な低分子化合物を開発し、その効果を検討することであった。
心拒絶反応については、マウス、ラット、ニホンザルのモデルで接着分子の発現と、抗接着分子抗体の効果を中心に検討をすすめた。ICAM-1、VCAM-1、LFA-1、VLA-4、P-セレクチン、E-セレクチンが拒絶反応の発症に重要な役割を果たしていることが明らかになった。ICAM-1+LFA-1の阻害により誘導される免疫寛容の機序について、T細胞のTh1とTh2のサブセットが産生するサイトカインのパターンの重要性について明らかにした。抗P-セレクチン抗体と抗E-セレクチン抗体の投与、特に同時投与により移植心生着が著明に延長することを明らかにした。
動脈硬化について、マウスの移植心冠動脈モデルではICAM-1、VCAM-1の著明な発現を確認した。既存の免疫抑制剤の投与では抑制しえないこの病変は、抗ICAM-1,抗LFA-1抗体の短期投与で予防できることを初めて示した。ラット頸動脈のバルーン障害モデルについては、ICAM-1とLFA-1の関与と阻害実験の効果が他施設より報告された。現在P-、E-セレクチンの阻害実験を行い効果を検討している。
低分子化合物の開発については、P-セレクチンのレクチンドメインの接着部位に結合するペプチドを合成してスクリーニングを行い、虚血再灌流障害の軽減に有効であるものを同定した。梗塞量縮小に関しては、ラットで有効性を示すことができた。しかし、溶解度が低いか、保存で沈殿を生じるものなど臨床応用には不適当であった。

研究成果

• [文献書誌] Suzuki J, Isobe M, Aikawa M, et al.: "Nonmuscle and smooth muscle myosin heavy chain expression in rejected cardiac allografts-A study in rat and monkey models." Circulation. 94. 1118-1124 (1996)
• [文献書誌] Suzuki J, Isobe M, Morishita R, et al.: "Prevention of Graft Arteriopathy by Antisense cdk2 kinase oligonucleotide." Nature Medicine. 3. 900-903 (1997)
• [文献書誌] Isobe M, Suzuki J, Yamazaki S, et al.: "Regulation by differential development of Th1 and Th2 cells in peripheral tolerance to cardiac allograft induced by blocking ICAM-1 and LFA-1." Circulation. 96. 2247-2253 (1997)
• [文献書誌] Suzuki J, Isobe M, et al.: "Inhibition of accelerated coronary atheroscierosis with short-term blockade of intercellular adhesion molecule-1 and lymphocyte function associated antigen-1 in a hetero topic murine model of heurt transplantation." J Heart Lung Transplantation. 16. 1141-1148 (1997)
• [文献書誌] Isobe M, Suzuki J, Yamazaki S, et al.: "Assessement of tolerance induction to cardiac allograft by anti-ICAM-1 and anti-LFA-1 monoclonal antibodies." J Heart Lung Transplant. 16. 1149-1156 (1997)
• [文献書誌] Isobe M, Suzuki J: "New approaches for managing acute and chronic cardiac allograft rejection." Jpn Circ J. (in press).
• [文献書誌] Isobe M, Suzuki J: "Prevention of transplantation associated arteriosclerosis." The Ischemic Heart, ((in press))
• [文献書誌] Isobe M, Hori J, Suzuki J: "Immunosuppression by blocking α 4integrin and VCAM-1" Current Topics in Microbiology and Immunology, 13 (1997)