候補遺伝子及び全ゲノム解析による日本人インスリン非依存型糖尿病の原因遺伝子の

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07457220
• 研究種目: 一般研究(B)
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 門脇 孝 東京大学, 医学部(病), 助手 (30185889)
• 研究分担者: 森 保道 東京大学, 医学部(病), 医員 ; 江藤 一弘 東京大学, 医学部(病), 医員 ; 安田 和基 東京大学, 医学部(病), 医員
• キーワード: NIDDM / 原因遺伝子 / 遺伝子マッピング / 罹患同胞対法 / β3アドレナリン受容体 / 肥満

研究概要

1.罹患同胞対法によるCommon NIDDM遺伝子同定に向けた家系の集積。NIDDMはいくつかの遺伝因子と環境因子とが併さって発症することが知られている(多因子遺伝)。本研究では罹患同胞対法を用いて、(1)未知NIDDM遺伝子のクローニング、(2)罹患同胞対法で同定された他民族のNIDDMマーカーの我が国のNIDDMにおける関与の評価、(3)既知候補遺伝子のNIDDM発症における関与の評価、を行う。今年度は、東京大学第三内科などで家系の集積を開始し150組程の罹患同胞を集積した。2.β3アドレナリン受容体Trp64Argミスセンス変異-肥満NIDDMの多因子遺伝解析の一例として。Pima IndianおよびCaucasiansにおいて、β3ARのミスセンス変異(Trp64ARg)が、肥満やインスリン抵抗性、体脂肪分布等に関与していることが示唆された。今年度は、日本人においてもβ3ARのミスセンス変異(Trp64ARg)が肥満度、糖尿病発症、高インスリン血症、高血圧などのインスリン抵抗性の諸指標との間に有意な相関を認めるか否かについて検討した。方法は、人間ドック受診者のうちNIDDM患者159名(21-87才、男性110名、女性49名)、OGTT正常の健常者191名(24-87才、男性105名、女性86名)についてβ3ARのミスセンス変異(Trp 64 Arg)とBMI、血中インスリン濃度、血圧との相関を調べた。その結果、(1)NIDDM患者159名、OGTT正常の健常者191名との間でこの変異のアレル頻度は差を認めず(21% vs 20%)、またNIDDM群では変異の有無と、糖尿病発症年令、BMIとの有意な相関を認めなかった。一方健常者群を非肥満、中間、肥満の3群(BMI<22、22<BMI<26.4、BMI>26.4)に分けると変異アレル頻度はそれぞれ15%、20%、37%と肥満群で有意に高かった(p=0.009)。健常者群を遺伝子型で分類すると変異ホモの群でBMIは有意に高く(p=0.009)、2時間値(p=0.018)ともに高く、インスリン抵抗性の存在が示唆された。以上より、β3AR変異(Trp 64 Arg)はBMIから見た肥満とは関連し、多因子遺伝子の1つと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Yamamoto-Honda, R.: "Upstream mechanisms of glycogen synthase activation by insulin and insulin-like growth factor-I." J. Biol. Chem.270. 2729-2374 (1995)
• [文献書誌] Tobe, K.: "Identificaton of a 190-kDa protein as a novel substrate for the insulin receptor kinase functionally similar to insulin receptor substrote-1" J. Biol. Chem.270. 5698-5701 (1995)
• [文献書誌] Yanagisawa, K.: "Mutation in the mitochondrial +RNA leu at position 3243 and spontaneous abortions in Japanese women attending a clinic for diabetic pregnancies." Diabetologia. 38. 809-815 (1995)
• [文献書誌] Suzuki, Y.: "A case of diabetic amyotrophy associated with 3243 mitochondrial TRNALeu(UUR) mutation and successful therapy with Coenzyme Q_<10>" Endocrine J.42. 141-145 (1995)
• [文献書誌] Kadowaki, T.: "A subtype of diabetes mellitus associated with a mutation in the mitochondrial gene." Muscle ad Nerve. 3. 137-141 (1995)
• [文献書誌] Yamazaki, T.: "Mechanical Stress Activates Protein Kinase cascade of phosphonylation in neonatal rat cardiac myocytes." J. Clin. Invest.96. 438-446 (1995)
• [文献書誌] Yasuda, K.: "No evidence for mutations in a putative subunit of the beta-cell ATP-sensitive potassium channel in Japanese NIDDM patients." Biochem. Biophys. Res. Commun.211. 1036-1040 (1995)
• [文献書誌] Kaburagi, Y.: "The role of the NPXY motif in the insulin receptor in tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate-1 and Shc." Endocrinol.136. 3437-3443 (1995)
• [文献書誌] Kadowaki, H.: "A mutation in the β3-adrenergic receptor gene is associated with obesity and hyperinsulinemia in Japanese subjects." Biochem. Biophys. Res. Commun.210. 555-560 (1995)
• [文献書誌] Suzuki, Y.: "Diabetes mellitus with mitochondrial +RNALeu(UUR) mutation at position 3243" Diabetes Care. (1995)
• [文献書誌] Terauchi, Y.: "Pancreatic-Cell-Specific Targeted Disruption of Glucokinase Gene." J. Biol. Chem. 270. 30253-30256 (1995)