消化器癌(胃癌・大腸癌)の転移の予知とその対策-生物学的分子腫瘍マーカーよりの検討

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07457270
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 磨伊 正義 金沢大学, がん研究所, 教授 (80092807)
• 研究分担者: 渡辺 美智夫 金沢大学, がん研究所, 助手 (30293385) ; 太田 孝仁 金沢大学, がん研究所, 講師 (10233131) ; 高橋 豊 金沢大学, がん研究所, 助教授 (10179541)
• キーワード: 消化器癌 / 転移能 / 血管新生 / MT-MMP / 同所性肝転移モデル / MMPs / TIMP-1遺伝子 / MMP-2

研究概要

消化器癌の転移能(metastatic potential)を知るべく、病理組織学的多様性、腫瘍マーカーを含めた生化学、発育速度、癌の浸潤・転移に関与する遺伝子異常、血管新生因子などの諸因子などより転移予知の可能性を探っており、その成果は転移予知の重要な指標となりうることが判明した。また実験的には、ヌードマウスを用いた同所移植による胃癌肝転移モデルの開発に成功し、PCR法を用いた肝微小転移巣の検出を試みているが、この同所性胃癌肝転移モデルの成功は、転移成功機序の解明、潜在的転移能、そして転移抑制実験を行なう上で重要なモデルとなった。一方、湿潤・転移に深くかかわっている細胞外基質分解酵素、マトリックスメタロプロテナーゼ(MMPs)とそのインヒビター(TIMPs)のRNAレベルでの発現、免疫組織学的検討、zymographyによる解析、血清中のMMPs、TIMPsを測定し、潜在性転移能の有無を胃癌組織で検討し、その成果を発表してきた。なかでも当研究所清木教授らにより同定された模型MMP(MT-MMP)はMMP-2活性化因子として知られ、胃癌組織内でのMT-MMP、MMP-2の共発現している胃癌では、88%に静脈侵襲陽性であり、血行性転移との関連で注目された。また、MMP-7は胃癌組織において癌細胞特異的に発現し、分化型腺癌に優位であり、なかでも癌細胞の脈管内侵襲に重要であると考えられた。一方、胃癌組織における転移成立に関与するその他の転移関連遺伝子群(血管新生因子、増殖因子、接着因子等)の検討を行なったところ、血行性転移においては血管新生因子vascular endothelial growth factor(VEGF)とMMPsの発現が著明で転移予知可能であることが判明した。最後に治療実験としてヌードマウス胃同所移植肝転移モデルを用いて高転移能を有するヒト胃癌細胞にTIMP-1遺伝子を外来性に導入し、この細胞を同所移植したところ、肝転移は著明に抑制されており、TIMP-1は転移抑制性に働いていることを確認しており、今後臨床レベルでの転移制御のための分子標的として注目に値する。

研究成果

• [文献書誌] Yasumoto K, et al: "Molecular analysis of the cytokine network involved in cachexia in colon 26 adenocarcinoma-bearing mice." Cancer Research. 55. 921-927 (1995)
• [文献書誌] Nomura H, et al: "Expression of membrane-type matrix metalloproteinase in human gastric carcinomas." Cancer Research. 55. 3263-3266 (1995)
• [文献書誌] Takahashi Y, et al: "Site-dependent expression of vascular endothelial growth factor,angiogenesis and proliferation in human gastric carcinoma." International Journal of Oncology. 8. 701-705 (1996)
• [文献書誌] Ooi A, et al: "Numerical chromosome alterations in colorectal carcinomas detected by fluorescence in situ hybridization Relationship to 17p and 18q allelic losses." Virchows Arch. 428. 243-251 (1996)
• [文献書誌] Nomura H, et al: "Enhanced production of matrix metalloproteinases and activation of matrix metalloproteinase 2(gelatinase A)in human gastric carcinomas." International Journal of Cancer. 69. 9-16 (1996)
• [文献書誌] Watanabe M, et al: "Inhibition of metastasis in human gastric cancer cells transfected with tissue inhibitor of metalloproteinase 1 gene in nude mice." Cancer. 77. 1676-1680 (1996)