| 研究課題/領域番号 |
07457271
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| 研究種目 |
一般研究(B)
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
今村 正之 京都大学, 医学研究科, 教授 (00108995)
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| 研究分担者 |
小野寺 久 京都大学, 医学研究科, 助手 (50240825)
大塩 学而 京都大学, 医学研究科, 助手 (80131100)
細谷 亮 京都大学, 医学研究科, 講師 (00139908)
嶋田 裕 京都大学, 医学研究科, 講師 (30216072)
有井 滋樹 京都大学, 医学研究科, 講師 (50151171)
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| キーワード | 消化器癌 / 浸潤転移 / FGF / VEGF / マトリックスメタロプロテアーゼ / Rho / Signal sequence |
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| 研究概要 |
I.消化器癌の浸潤転移に関連する遺伝子の解析
肝細胞癌(n=23)。肝細胞癌の重要な浸潤様式の一つに腫瘍被膜浸潤がある。切除標本よりRNAを抽出しノザンブロットを行い検討し、bFGA、マトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)-9、MT-MMPが被膜浸潤と有意な相関を示すことをはじめて見い出した。一方、vascular endothelial grawth factor(VEGF)は腫瘍血管新生の責任分子であることを明かにした。
膵癌(n=33)。in situ hybridization法により、悪性度の低いのう胞腺癌に比べ、管状腺癌ではMT-MMPmRNAが強く発現し、肝転移巣ではこれが一層著しいとの知見を得た。また、膵癌細胞株では通常MMP-9の活性型は認めないが切除標本では活性型が観察され、癌細胞と間質系細胞との相互関係が示唆される結果を得た。
食道癌(n=122)免疫組織染色によりVEGF蛋白がリンパ節転移、リンパ管侵襲、血管侵襲と有意に相関することを示した。
大腸癌(n=57)VEGF,MMPs,Rhoが脈管侵襲、リンパ節転移、肝転移などと有意に関連することをノザンブロット法にて明らかにし、免疫組織染色でもこれが裏付けられた。
II新しい浸潤転移関連遺伝子の発見
浸潤転移に関連する蛋白がsignal sequenceを有するとの考えに基づきこれを選択的にとらえる本庶らの方法(Science 261, 1993)を改良し、膵癌株を用いて4ケのユニークな遺伝子が得られた。現在そのcDNAクローニングと機能を解析中である。
III新しい浸潤転移抑制法の開発
MMPsの活性を阻害する低分子物質を開発し、肝転移モデルにて転移抑制効果を認めた。現在、種々の癌細胞を用いてさらにその効果を評価中である。血管新生阻害のための遺伝子治療の予備実験をして、VEGF遺伝子のアンチセンス導入株を作成した。
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