頭蓋内圧亢進にともなう脳内遺伝子発現の変化

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07457320
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 山田 和雄 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (90150341)
• 研究分担者: 真砂 敦夫 名古屋市立大学, 医学部, 助手 (70209419) ; 間瀬 光人 名古屋市立大学, 医学部, 助手 (60238920) ; 松本 隆 名古屋市立大学, 医学部, 助手 (50199676) ; 金井 秀樹 名古屋市立大学, 医学部, 講師 (90185893) ; 神谷 健 名古屋市立大学, 医学部, 助教授 (70137115)
• キーワード: 頭蓋内圧亢進 / 分子生物学 / 水頭症 / グルタミン酸トランスポーター / グリア細胞 / くも膜下出血 / ストレス応答

研究概要

申請者らは,頭蓋内圧亢進という病態を分子生物学的アプローチで解析すべく,ストレス遺伝子応答,グリア機能の変化および浸透圧調節遺伝子の検索等の研究目標を掲げた.また臨床に沿った病態解析モデルの確立を試みた.研究期間内に得られた新たな知見は,1,実験水頭症ラットにおけるグルタミン酸トランスポーター(GLAST)の役割: GLASTは浸透圧調節トランスポーターであるとともに,興奮性神経毒であるグルタミン酸の回収を行う膜蛋白である.水頭症急性期の急激な頭蓋内圧亢進・脳室拡大とともに,脳室周囲の反応性グリアにGLAST遺伝子の発現亢進を認めた.脳室拡大や髄液浮腫に対し脆弱な脳室周囲組織で,過剰放出されたグルタミン酸の処理や局所浸透圧の調節の目的でGLASTが誘導されたものと推察した.水頭症とグルタミン酸の動態を関連づけた初の報告である(Masago et al. 1996). 2,頭蓋内圧亢進コントロールモデルの作成とストレス応答:ラット大槽に人口髄液を注入し,随意に頭蓋内圧を調節できるモデルを開発した.頭蓋内圧亢進とともに大脳皮質,海馬神経細胞や視床下部の諸核においてc-fos等のimmediate early genesの発現を認めた.頭蓋内圧変動が高次脳機能や生理機能に及ぼす影響の一端を明らかにした(Matsumoto et al. 1995). 3,くも膜下出血(SAH)モデルの確立:SAHは急性頭蓋内圧亢進をきたす代表疾患であるが,小動物で再現することは困難であった.申請者らはラット頭蓋内血管をナイロン糸で貫くことで確実にSAHを再現することに成功した.SAH後は大脳皮質,海馬辺縁系,視床等広範な領域にhsp 70, c-fos遺伝子が発現することを明らかにした.さらに海馬での遅発性神経細胞死を示唆する所見も得られた.SAH基礎実験に関しては先駆的な知見である.

研究成果

• [文献書誌] 榊孝之、山田和雄: "神経細胞での低酸素耐性獲得機構の解析-ラット初代培養大脳皮質細胞でのin vitro実験-." Brain Hypoxia. 9. 13-17 (1995)
• [文献書誌] 松本勝美、山田和雄: "ラット中大脳動脈閉塞モデルに対するプロペントフィリン(HWA285)の保護効果の検討-線条体虚血に対する有効性について-." Brain Hypoxia. 9. 93-98 (1995)
• [文献書誌] 山田和雄: "脳虚血におけるサイトカイン・神経栄養因子の役割." 脳卒中. 17. 517-521 (1995)
• [文献書誌] 山田和雄: "虚血性脳血管障害の病態と治療." 現代医学. 42. 433-445 (1995)
• [文献書誌] 真砂敦夫: "水頭症性脳浮腫における上衣下細胞群のグルタメートトランスポーター(GLAST)遺伝子の発現." 第18回脳浮腫研究会報告集. 65-74 (1995)
• [文献書誌] 間瀬光人: "くも膜下出血後正常圧水頭症における髄液循環動態のMRIによる評価." Progress in Research on ICP. 65-71 (1995)
• [文献書誌] Kohmura E, Yamada K: "Expression of c-fos mRNA after cortical ablation in rat brain is modulated by basic fibroblast growth factor (bFGF) and the NMDA receptor is involved in c-fos expression." Mol Brain Res. 28. 117-121 (1995)
• [文献書誌] Yuguchi T, Yamada K: "Changes in growth inhibitory factor mRNA expression compared with those in c-jun mRNA expression following facial nerve transection." Mol Brain Res. 28. 181-185 (1995)
• [文献書誌] Kubo T, Yamada K: "Assessment of auditory and vestibular functions after vestibular neurectomy for Meniere′s Disease." Acta Otoraryngol (Stockh). 115. 149-153 (1995)
• [文献書誌] Yuguchi T, Yamada K: "Expression of growth inhibitory factor mRNA following cortical injury in rat." J Neurotrauma. 12. 299-306 (1995)
• [文献書誌] Anezaki T, Yamada K: "Expression of growth inhibitory factor (GIF) in normal and injured rat brains." Neurochem Int. 27. 89-94 (1995)
• [文献書誌] Sakaki T, Yamada K: "Brief exposure to hypoxia induces bFGF mRNA and protein, and protects rat cortical neurons from prolonged hypoxic stress." J Cereb Blood Flow Metabol. 15Suppl. 68- (1995)
• [文献書誌] Otsuki H, Yamada K: "Time course of bFGF mRNA and protein induction following hypoxic neuronal injury and inhibition of bFGF protein synthesis in the peri-infarcted cortex." J Cereb Blood Flow Metabol. 15Suppl. 342- (1995)
• [文献書誌] Kohmura E, Yamada K: "Altered expression of growth in hibitory factor (GIF) messenger RNA after middle cerebral artery occlusion in rat." J Cereb Blood Flow Metabol. 15Suppl. 343- (1995)
• [文献書誌] Yamashita T, Yamada K: "Changes in glutamate-aspartate transporter (GALST) mRNA expression following facial nerve transection." J Cereb Blood Flow Metabol. 15Suppl. 575- (1995)
• [文献書誌] Sakaki T, Yamada K: "Brief exposure to hypoxia induces bFGF mRNA and protein and protects rat cortical neurons from prolonged hypoxic stress." Neurosci Res. 23. 289-296 (1995)
• [文献書誌] Matsumoto T, Yamada K: "Changes of intracranial pressure (ICP) and gene expression using newly developed ICP controllable model in rats." Advances in Neurotrauma Research. 7. 23-28 (1995)
• [文献書誌] Ito M, Yamada K: "Expression of PDGF in relation to cell division in artherosclerotic intima of human carotid arteries." Neurol Res. 17. 345-348 (1995)
• [文献書誌] 松本勝美,山田和雄:"脳虚血におけるアデノシンの役割と脳虚血治療への応用." 循環器科. 41. 16-22 (1997)
• [文献書誌] 松本 隆: "頭蓋内圧亢進のimmediate early gene (c-fos mRNA)発現に与える影響." サイメッド・パブリケーションズ.髄膜をめぐる諸問題.74-82 (1997)
• [文献書誌] 間瀬光人: "正常圧水頭症の髄液循環動態のMRIによる検討." サイメッド・パブリケーションズ.髄膜をめぐる諸問題.16-22 (1997)
• [文献書誌] Iwata A: "Expression of basic fibroblast growth factor mRNA after transient focal ischeuis ; Comparison with expression of c-fos c-jun and hcp 70 mRNA" J Neurotrauma. (in press).
• [文献書誌] 山田和雄: "成長因子と神経可塑性up-to-date." ブレインサイエンス. 7. 141-147 (1996)
• [文献書誌] 山田和雄: "虚血と神経栄養因子." 脳と循環. 1. 260-265 (1996)
• [文献書誌] 松本 隆: "ラット頭蓋内圧亢進モデルにおけるc-fos, c-jun mRNA発現の変化." Progress in Research on ICP. 21-26 (1996)
• [文献書誌] 間瀬光人: "正常圧水頭症のMRIによる髄液循環動態の定量的評価." Progress in Research on ICP. 45-49 (1996)
• [文献書誌] 真砂敦夫: "ラット中大脳動脈閉塞モデルにおける海馬特異的セリンプロテアーゼ(neuropsin) mRNAの発現変化について." 神経化学. 35. 308-309 (1996)
• [文献書誌] 真砂敦夫: "ラット局所脳虚血モデルにおける海馬特異的神経プロテアーゼ(neuropsin) mRNAの発現の変化について." 神経組織の成長・再生・移植. 8. 9-10 (1996)
• [文献書誌] Masago A: "GLAST mRNA expression in the periventricular area of experimental hydrocephalus." NeuroReport. 7. 2560-2570 (1996)
• [文献書誌] Masago A: "Changes of neuropsin mRNA expression in the hippocampus following rat focal brain ischemia." Restorative Neurology and Neuroscience. 10. 168-169 (1996)
• [文献書誌] Matsumoto K, Yamada K: "Amelioration of ischemic brain damage by the preischemic administration of propentofylline (HWA285) in a rat focal ischemia." Brain Res. 723. 228-230 (1996)
• [文献書誌] Fuse T, Yamada K: "Heat shock-mediated cell cycle arrest is accompanied by induction of p21 CKI." Biochem Biophy Res Com. 225. 759-763 (1996)
• [文献書誌] 山田和雄: "神経栄養因子の遺伝子発現と受容機構." 脳神経外科ジャーナル. 5. 118-127 (1996)
• [文献書誌] 山田和雄: "脳虚血と神経栄養因子" 現代医療. 28. 1127-1232 (1996)
• [文献書誌] 山田和雄: "佐藤 潔、福井仁士、山浦 晶(編集)脳神経外科レビュー3、" 三輪書店, 19 (1995)
• [文献書誌] 山田和雄: "最新脳神経外科." 坪川孝志ら編.朝倉書店., 13 (1996)