|
これまでの研究で我々は、ダイネミシン型抗生物質のモデルとして、分子内にフェニル基を含むエンジイン化合物を合成し、それらのDNA切断活性を検討した。これらは酸性条件でDNA切断活性を示すという重要な特性を持っているが、これ以外のトリガーを備えておらず、またDNA塩基配列の認識や親和性などの特性を示す置換基を持たないため、天然薬物に匹敵する活性は示さない。
これらの研究を有用な人工エンジインモデルの開発へ発展させるため、分子力場計算を用いて上記の化合物の誘導体の設計を進め、本年度は、分子内ニエステル置換基を持つモデルを合成した。これらの化合物が加水分解条件で脱炭酸を経由するカスケード反応によりダイネミシンと類似のビラジカルを生成することを見出した。さらに、これらのモデルは、ラジカルの寿命が極めて短く、イオン対へと変換することがわかり、種々の標識実験によりこれらの機構を解明した。このことにより生体内で実際に起こるDNA切断反応が単なるラジカル機構のみではないことを示唆する実験事実を得た。一方、エステルの加水分解がトリガーとなる反応は、生体内での各種加水分解酵素との反応が期待されるため、エステル部分の化学修飾により酵素反応モデルを開発すべく検討を進めている。
以上の研究の過程で確立された合成方法は、今後機能性部位を備えたエンジインモデルを設計・合成しようとする我々の研究の展開にとって極めて有用なものとなった。
|
