皮膚拡散モデル解析に基づく新規経皮吸収促進法の設計理論の確立

1995 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07457529
• 研究種目: 一般研究(B)
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 橋田 充 京都大学, 薬学部, 教授 (20135594)
• 研究分担者: 西川 元也 京都大学, 薬学部, 助手 (40273437) ; 高倉 喜信 京都大学, 薬学部, 助教授 (30171432)
• キーワード: 経皮吸収 / 経皮治療システム / 吸収促進剤 / プロドラッグ / 皮膚拡散モデル / 皮膚透過性 / 物理化学的特性 / acyclovir

研究概要

近年、コントロールドリリース型DDSとして経皮治療システム(TTS)への評価の高まりと共に、多くの難吸収性薬物の吸収促進を目的として、経皮吸収促進剤やプロドラッグ修飾法の開発などのアプローチが、基礎および応用の両面から活発に進められている。しかし、これらの大部分は試行錯誤的に進められ、吸収とその促進を総合的に議論するための学問を欠いていたため、促進効果も不十分であり、in vitroとin vivo間の違いや種差あるいは基礎検討から処方設計への展開時のギャップ等、製剤設計上の隘路の克服を可能とする設計理論も構築されていない。
本研究では以上を背景に、皮膚拡散モデル解析を基礎とし、プロドラッグ化修飾と、皮膚透過特性を修飾する吸収促進法を合理的に組み合わせることによって成立する新しい吸収促進法の設計理論を構築することを試みた。研究の第一段階として、各種作用機作を有する吸収促進剤と、物理化学的特性の異なるプロドラッグを組み合わせた際の吸収動態をコンピュータシミュレーションにより予測した。引き続き、既に確立している皮膚拡散モデルに基づき、現実的に吸収促進が可能であると予想されるacyclovirの8種々の脂肪酸エステルを合成した。得られたプロドラッグの溶解度、融点などの物性を測定し、各種製剤中でのプロドラッグの活動度を予測することができた。構築された拡散モデルの条件を再現し、厳密な理論解析に耐え得る精度の良いデータが得られる実験系として、flow-through型拡散セルを用いた系を確立することができた。確立した経皮吸収実験システムを用いて、経皮吸収実験を行い、プロドラッグ化の効果を明らかにすると共に、吸収促進剤との併用によりプロドラッグの吸収が有意に改善されることを見い出した。

研究成果

• [文献書誌] Yamashita, F.: "Analysis of in vivo skin penetration enhancement by oleic acid based on a two-layer diffusion model with polar and nonpolar routes in the stratum corneum" Int. J. Pharm.117. 173-179 (1995)
• [文献書誌] Yamashita, F.: "A deconvolution method for estimating the first-pass metabolism of orally administered drugs" Bilo. Pharm. Bull.18. 1787-1789 (1995)
• [文献書誌] Bando, H.: "Theoretical design of prodrug-enhancer combination based on a skin diffusion model: Prediction of permeation of acyclovir prodrugs treated with 1-goranylazacycloheptan-2" Pharm Res.13. 427-432 (1996)
• [文献書誌] Inoue, M.: "Pathophysiology of reactive oxygen Precies; Analysis by targeting SOD, in “Trends and Future Perspectives in Peptide and Protein Drug Delivery"(Eds. Vincent H. L. Lee, et al. )pp. 189-196" Harwood Academic Pablishers, Chur, 378 (1995)
• [文献書誌] Bando, H.: "Thecretical design of skin penetration enhanement via prodrug-enhancer combination based on a diffusion model, in“Advanced Biomaterials in Biomedical Engineering and Drug Delivery Systems"(Eds. Ogata, N. et al.)pp. 363-364" Springer, Verlag Tokyo, 381 (1996)