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1996 年度 研究成果報告書概要

アミロイド前駆体タンパク質(APP)のリン酸化による代謝制御

研究課題

研究課題/領域番号 07457536
研究種目

基盤研究(B)

配分区分補助金
応募区分一般
研究分野 生物系薬学
研究機関東京大学

研究代表者

鈴木 利治  東京大学, 薬学部, 助教授 (80179233)

研究期間 (年度) 1995 – 1996
キーワードアルツハイマー症 / アミロイド前駆体タンパク質 / β-アミロイド / タンパク質リン酸化 / トランスサイトーシス / 神経細胞
研究概要

研究代表者による平成7年度以前の研究からアミロイド前駆体タンパク質(APP)の細胞質ドメインは細胞内でリン酸化(Thr668:APP695アイソフォーム)されていることが明らかになっていた。本研究課題では、このリン酸化が神経細胞においてどのようにAPPの代謝に関与しているのかを解析した。神経細胞におけるAPPのリン酸化を検出する目的で、リン酸化APPを特異的に認識する抗リン酸化APP抗体を調製した。この抗体を用いて、ラット各組織のリン酸化レベルを定量したところ、APPは各組織で発現しているがAPPのリン酸化は神経組織特異的な現象であることが明らかになった。ラット神経組織の免疫組織学および生化学的実験から、APPは神経細胞の細胞質および神経突起に一様に分布するが、リン酸化APPは神経細胞膜上、デンドライトおよび軸策の神経末端に局在した。軸策輸送に関与するキネシンの発現を一時的に抑制した神経細胞ではリン酸化APPは消失し、抑制を解除すると再びリン酸化APPが出現したことから、APPは細胞体で生合成された後軸策輸送により神経末端に運ばれ、そこでリン酸化された後トランスサイトーシスにより神経細胞膜上およびデンドライトに輸送される事が明らかになった。一連の研究によりリン酸化はAPPのトランスサイトーシスを制御している可能性が示唆された。この結果は、アルツハイマー症の原因物質の一つとされているβ-アミロイドがAPPの細胞内輸送系の異常によって生成されると言う仮説を実証する上で、重要な示唆を与えると考えられる。一方、リン酸化サイトに変異を加えたAPPは極性を持たない非神経細胞では、APPの代謝・β-アミロイドの生成に影響を与えなかった。従って、リン酸化の機能を解明するためには極性を示す神経細胞を用いてβ-アミロイドの生成等も検討する必要性があることを示した。

  • 研究成果

    (10件)

すべて その他

すべて 文献書誌 (10件)

  • [文献書誌] 鈴木利治: "アルツハイマー症の原因と薬剤開発" Bio Clinica. 10(7). 56-59 (1995)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Oishi,M.et al.: "The cytoplasmic domain of the Alzheimer′s β-amyloid precursor protein is phosphorylated at Thr654,Ser655 and Thr668 in adult rat brain and cultured cells." Molecular Medicine. 3. 109-121 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Suzuki,T.et al.: "Phosphorylation of Alzheimer′s β-amyloid precursor-like proteins" Biochemistry. (in press).

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Suzuki,T.et al.: "Phosphorylation of Alzheimer′s β-amyloid precursor protein" Neurobiology of Aging. 17. 81 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Satoh,Y.et al.: "App is phosphorylated specifically in brain tissues" Neurobiology of Aging. 17. 98 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(和文)」より
  • [文献書誌] Toshiharu Suzuki: "Cause of Alzheimer's disease and drug development" BioClinica (in Japanese). 10(7). 56-59 (1995)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Masaki Oishi, Angus C.Nairn, Andrew J.Czernik, Gloria S.Lim, Toshio Isohara, Samuel E.Gandy, Paul Greengard, and Toshiharu Suzuki: "The cytoplasmic domain of Alzheimer's amyloid precursor protein is phosphorylated at Thr654, Ser655, and Thr668 in adult rat brain and cultured cells" Mol.Med.3. 109-121 (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Toshiharu Suzuki, Kanae Ando, Toshio Isohara, Masaki Oishi, Gloria S.Lim, Yasushi Satoh, Wilma Wasco, Rudolph E.Tanzi, Angus C.Nairn, Paul Greengard, Samuel E.Gandy and Yutaka Kirino: "Phosphorylation of Alzheimer's beta-amyloid precursor-like proteins" Biochemistry. (in press). (1997)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Toshiharu Suzuki: "Phosphorylation of Alzheimer's beta-amyloid protein precursor ; What is the physiological function of APP phosphorylation?" Neurobiology of Aging. 17. 81 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より
  • [文献書誌] Yasushi Satoh, Tatsunori Seki, Yutaka Kirino and Toshiharu Suzuki: "APP is phosphorylated specifically in brain tissues" Neurobiology of Aging. 17. 97-98 (1996)

    • 説明
      「研究成果報告書概要(欧文)」より

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公開日: 1999-03-09  

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