脳内サイトカインの麻薬依存形成における役割に関する分子薬理学的研究

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 07457538
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 佐藤 公道 京都大学, 薬学部, 教授 (80025709)
• 研究分担者: 南 雅文 京都大学, 薬学部, 助手 (20243040)
• キーワード: モルヒネ / 麻薬 / 依存形成 / サイトカイン / インターロイキン / ミクログリア / 神経-免疫連関

研究概要

モルヒネ慢性投与マウスにおいてインターロイキン-1β脳室内投与が、ナロキソン誘発禁断症状抑制効果を示すことを見いだし、その作用機序を明らかにするために行動薬理学的検討を行い、インターロイキン-1βの効果が、CRFおよびプロスタグランジンE2により仲介されていることを明らかにした。さらに、プロスタグランジンE2の効果は、プロスタグランジンE2受容体のEP3サブタイプにより仲介されていることを明らかにした。また、マウスに比べて多数の項目を観察することが容易なラットを用いた実験においても、プロスタグランジンEP3受容体アゴニストによる禁断症状抑制効果が観察されることを明らかにした。さらに、プロスタグランジンEP3受容体アゴニストの投与は、モルヒネ禁断時に起こる神経興奮を脳の広範な領域において抑制することを、c-fos mRNAの発現を指標とした分子生物学的解析により明らかにした。このプロスタグランジンEP3受容体アゴニストの作用機序を明らかにする目的で、身体的依存形成および禁断症状発現に重要であることが知られている脳領域である青斑核に着目して検討を行ったところ、EP3受容体アゴニストの投与は青斑核における、モルヒネ禁断時c-fos mRNA発現を有意に抑制した。また青斑核ノルアドレナリン神経細胞の半数以上において、モルヒネの受容体であるオピオイド受容体μタイプとEP3受容体の共発現が観察され、EP3受容体アゴニストは青斑核におけるμ受容体を介した細胞内情報伝達を修飾することにより禁断症状抑制作用を発揮する可能性が考えられた。以上の知見は、麻薬依存形成あるいは禁断症状発現に関与する神経回路を考察する上で有用な知見であると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Katsumata.S.: "Intracisternal administration of interleukin-1β attenuates naloxone-precipitated withdrawal in morphine-dependent mice." Eur.J.Pharmacol.278. 143-150 (1995)
• [文献書誌] Nakagawa,T.: "Suppression of naloxone-precipitated withdrawal jumps in morphine-dependent mice by stimulation of prostaglandin EP_3receptor." Br.J.Pharmacol.116. 2661-2666 (1995)
• [文献書誌] Katsumata.S.: "Pharmacological study of dihydroetorphine in cloned μ-,δ-and κ-opioid receptors." Eur.J.Pharmacol.291. 367-373 (1995)
• [文献書誌] Yabuuchi,K.: "Biphasic effects of intracerebroventricular interleukin-1β on mechanical nociception in the rat." Eur.J.Pharmacol.300. 59-65 (1996)
• [文献書誌] Yabuuchi,K.: "Induction of interleukin-1β mRNA in the hypothalamus following subcutaneous injections of formalin into the rat hind paws." Neurosci.Lett.207. 109-112 (1996)
• [文献書誌] Yamakuni,H.: "Localization of the mRNA for leukemia inhibitory factor receptor in the rat brain." J.Neuroimmun.70. 45-53 (1996)